## Linfoma de Hodgkin
``` LINFOMA DE HODGKIN (LH = HODGKIN DISEASE!): EPIDEMIOLOGIA: 8.500/Ano EUA; Distribuição BIMODAL (20-30A + > 55A!); Associação EBV (40-80%!)! CÉLULA DE REED-STERNBERG (= RS CELL = PATOGNOMÔNICA! = "CORUJA"): ORIGEM: Células B Germinativas (Centro Germinal!) Com Rearranjo IgH! (NÃO EXPRESSAM Ig Normal = Bloqueio!) IMUNOFENOTIPO RS: CD30+ (= Ki-1!) + CD15+ + CD20- + CD45- + PAX5 FRACO+ (Marca B Vestigial) RODEADA: INFILTRADO INFLAMATÓRIO REATIVO (Eosinófilos! + Plasmócitos + Histiócitos + Linfócitos = 95% Tumor!) CITOCINAS RS: IL-5 (Eosinófilos!), IL-10, TGF-β, CCL5 (Recruta Mais Células!) TIPOS HISTOLÓGICOS LH CLÁSSICO (= 95%!): ESCLEROSE NODULAR (= NSC = 70%! = MAIS COMUM = JOVENS = MEDIASTINO!): Bandas Fibrosas Colagenosas Circundam Nódulos! RS "Lacunares" (Artefato Formalina!) CELULARIDADE MISTA (= 25% = EBV Mais Assoc! = Idoso + HIV!): Pleomórfico = Células RS + Eosinófilos + Plasmócitos Abundantes! RICO EM LINFÓCITOS (= 5%! = Bom Prognóstico!): Linfócitos Abundantes, Poucas RS DEPLEÇÃO LINFOCÍTICA (= RARO = 1%! = HIV! = Pior Prognóstico!): Poucas Células Fundo, Muitas RS PREDOMINÂNCIA LINFOCÍTICA NODULAR (NLPHL = 5%! = DIFERENTE DO CLÁSSICO!): Célula "POPCORN" (= "LP CELL"!) = CD20+ CD45+ CD15- CD30- !!! Não EBV! = Evolução Indolente! Mas ↑Risco LNH Células B Grande Secundário!
QUADRO CLÍNICO LH: ADENOMEGALIA CERVICAL/MEDIASTINAL (= MAIS FREQ = 60-70%!) = PAINLESS! SINTOMAS B (= Mau Prognóstico!): FEBRE > 38°C + SUORES NOTURNOS + PERDA PESO > 10%! PRURIDO Generalizado (Sem Causa Aparente = Citocinas!) DOR NODES Com ÁLCOOL (= RARO MAS PATOGNOMÔNICO LH!) COMPRESSÃO MEDIASTINAL: Tosse + Dispneia + SVC (↑PVJ, Edema Face!)
ESTADIAMENTO ANN ARBOR (LUGANO 2014 = ATUALIZADO!): ESTÁGIO I: 1 Região LN (OU 1 Extranodal = IE) ESTÁGIO II: ≥ 2 Regiões Mesmo Lado Diafragma (IIE = Contíguos) ESTÁGIO III: 2 Lados Diafragma (IIIE = Extranodal Contíguo) ESTÁGIO IV: Difuso/Disseminado (Fígado, MO, Pulmão!) SUFIXO A/B: A = Sem Sintomas B; B = Com Sintomas B (↑Prognóstico Pior)!
TRATAMENTO LH: PET-CT INTERINO (= APÓS 2-3 CICLOS! = RESPOSTA ADAPTATIVA!): DEAUVILLE SCORE 1-5 (1-3 = RESPOSTA METABÓLICA! 4-5 = PROGRESSÃO!) SE NEGATIVO: Continuar Mesmo Regime! SE POSITIVO: ESCALAR (Intensificar!) OU Mudar Regime! ESTÁGIO I-II FAVORÁVEL (= SEM MASSA + SEM SINTOMAS B!): ABVD × 2-4 + RADIOTERAPIA CAMPO ENVOLVIDO (IFRT 30Gy!): ABVD: A=DOXORRUBICINA (ADRIAMICINA 25mg/m² D1,15!) + B=BLEOMICINA (10u/m² D1,15!) + V=VIMBLASTINA (6mg/m² D1,15!) + D=DACARBAZINA (375mg/m² D1,15!) Q28 DIAS! ESTÁGIO I-II DESFAVORÁVEL + III-IV: ABVD × 6-8 (= PADRÃO ESTÁGIO III-IV!) OU BV-AVD (= Brentuximabe+AVD!): ECHELON-1 TRIAL 2018 (NEJM): BV+AVD vs ABVD Estágio III-IV: PFS 2A: 82.1% vs 77.2%! (HR 0.77 = ↓23% Falha P=0.04!) ↑Neuropatia BV-AVD vs ↑Pneumotoxicidade ABVD (Bleomicina!) = TRADEOFF! BEACOPP ESCALADO (= + EFICAZ Mas ↑Tóxico!): BLEOMICINA+ETOPOSÍDEO+DOXORRUB+CICLOFOSFAMIDA+VINCRISTINA+PROCARBAZINA+PREDNISONA Estágio III-IV = ↑Remissão Completa Mas ↑Infertilidade + ↑Leucemia Secundária! BRENTUXIMABE VEDOTINA (BV = ADCETRIS = Anti-CD30 CONJUGADO TOXINA!): Anti-CD30 Monoclonal + MMAE (= Auristatina E = Inibidor Tubulina!) Liga CD30 (= RS!) → Internaliza → MMAE Libera → ↓Tubulina → Apoptose! AETHERA TRIAL: BV Manutenção Pós-ASCT (Auto-Transplante) = ↑PFS! RELAPSE/REFRATÁRIO: BEACOPP ESCALADO (2ª L.) → ASCT → BV Pós-ASCT Manutenção NIVOLUMABE/PEMBROLIZUMABE (Anti-PD-1!): PDL-1 Expressão ALTA Em LH (RS!) = Excelente Resposta (ORR 65-87%!) ```
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## Linfoma Não-Hodgkin
``` LINFOMA NÃO-HODGKIN (LNH = NHL = DIVERSO!): EPIDEMIOLOGIA: 80.000/Ano EUA; 85% Células B! 15% T/NK! CLASSIFICAÇÃO (WHO 2022!): ALTO GRAU (= AGRESSIVOS = CRESCIMENTO RÁPIDO = Mas Potencialmente Curáveis!): DLBCL (= DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMA = 31% TODOS LNH! = MAIS COMUM!): CD20+ CD45+ CD79a+ BCL6 ± BCL2 ± MYC (Double-Hit = pior!) TRATAMENTO 1ª LINHA: R-CHOP Q21D × 6 CICLOS! R = RITUXIMABE (375mg/m² D1!) = Anti-CD20 = ADCC + CDC + Apoptose! C = CICLOFOSFAMIDA (750mg/m² D1!) H = HIDROXIDOXORRUBICINA = DOXORRUBICINA (50mg/m² D1!) O = ONCOVIN = VINCRISTINA (1.4mg/m² Máx 2mg D1!) P = PREDNISONA (100mg/dia VO D1-5!) R-CHOP Vs CHOP: Gisselbrecht 2010 NEJM = +10% SLE 3A! DOUBLE-HIT (= MYC + BCL-2 OU BCL-6 Rearranjos!) = ALTO RISCO! TRATAMENTO: R-DA-EPOCH (Infusão Contínua = Maior Intensidade!) OU R-CHOP CITO Polatuzumabe Vedotina + R-CHP (POLARIX TRIAL 2022!): PFS ↑7.6M vs R-CHOP! FDA Aprovado! LINFOMA DE BURKITT (= MYC TRANSLOCAÇÃO t(8;14)! = MAIS AGRESSIVO!): ENDÊMICO (= EBV+! Mandíbula África!); ESPORÁDICO (Abdome!); AIDS-Associado! CRESCIMENTO: DOBRA EM 24H! Ki-67 = 100%! TRATAMENTO: R-CODOX-M/IVAC (= Intensivo = CURA 90% Localizado!) PCI (Profilaxia SNC!) = Citarabina + MTX INTRATECAL! LINFOMA MANTO (= MANTLE CELL LYMPHOMA = MCL!): t(11;14)! = CICLINA D1 (CCND1!) → ↑PROLIFERAÇÃO! CD5+ CD20+ CD23-! IBRUTINIBE (IMBRUVICA = BTK INIBIDOR!) = Aprovado MCL Recidivado! TRATAMENTO INTENSO JOVEM: R-CHOP → ASCT! OU R-DHAP → ASCT! ESTRATÉGIA MENOS INTENSIVO: R-BAC (Bendamustina+Citarabina!) OU Ibrutinibe Contínuo!
BAIXO GRAU (= INDOLENTES = CRESCIMENTO LENTO = RARAMENTE CURÁVEIS = CRÔNICO!): LINFOMA FOLICULAR (= FL = 22% LNH! = 2ª MAIS COMUM!): ARQUITETURA FOLICULAR! CD10+ BCL-2+ (= t(14;18)! = BCL-2 Proteína Anti-Apoptótica ↑!) CD20+! EVOLUÇÃO INDOLENTE (Mediana SG > 15A!) = OBSERVAR SE ASSINTOMÁTICO! TRATAMENTO (SE SINTOMÁTICO!): GALLIUM TRIAL (2017 NEJM): OBINUTUZUMABE+BENDAMUSTINA > RITUXIMABE+CHEMIO: PFS 3A: 80% vs 73%! HR 0.66! P=0.001! MANUTENÇÃO: RITUXIMABE Q2M × 2A Pós-R-CHOP! TRANSFORMAÇÃO (= 30% Vira DLBCL! = "RICHTER" NO FL!): Biopsia Novo Local Ávido PET! LLC-B (LEUCEMIA LINF CRÔNICA = CLL = Leucocitária = BM+Sangue!): CD5+CD20dim+CD23+CD19+ LEVE! = "Smear/Smudge Cells" Sangue! IBRUTINIBE QD (= BTK Inibidor! 1ª Linha!); VENETOCLAX+OBINUTUZUMABE (CLL14!); ACALABRUTINIBE!
RITUXIMABE (MABTHERA/RITUXAN = ANTI-CD20 = REVOLUCIONÁRIO!): CD20: Fosfoproteína Superfície Célula B (Pré-B → Plasmócito Não!) = 100% DLBCL/FL/MCL Expressam! MECANISMO RITUXIMABE: ADCC (Ab-Dep. Cell-Mediated Cytotoxicity!): Fc Liga NK/Macrófagos → Mata Tumor! CDC (Complement-Dep. Cytotoxicity!): Ativa C1q → MAC C5b-9 → Lise! APOPTOSE DIRETA: Liga CD20 → Sinalização → Apoptose! ADVERSOS: Reação Infusão 1ª Dose (Pré-Medicar!)! Neutropenia Tardia! Reativação HBV (Screening OBRIGATÓRIO!)!
CAR-T CELL (CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELLS = REVOLUÇÃO DLBCL 3ª LINHA!): CONCEITO: Linfócitos T Paciente → Ex Vivo: Inserção Gene Receptor Artificial (CAR = scFv CD19 + Domínio CD3ζ + Coestimulador 4-1BB/CD28!) → Infundir De Volta! ANTI-CD19 CAR-T (= DLBCL Refratário!): AXICABTAGENE CILOLEUCEL (AXI-CEL = YESCARTA!): ZUMA-1 TRIAL 2017: DLBCL 3ª Linha Refratário: ORR 82%! CR 54%! Durável! TISAGENLECLEUCEL (TISA-CEL = KYMRIAH!): JULIET TRIAL: ORR 52%! CR 40%! CAR-T 2ª LINHA (MELHOR QUE ASCT!): ZUMA-7 TRIAL 2022: AXI-CEL vs ASCT (2ª Linha Precoce Resistente): PFS: 8.3M vs 2.0M! HR 0.40! = CAR-T MUITO SUPERIOR Vs Auto-Transplante! TOXICIDADE CAR-T: CRS (Síndrome Liberação Citocinas = TEMPESTADE CITOCINAS!): Febre + Hipotensão + HipoO2! GRAU 1-2 = Tocilizumabe (Anti-IL-6!) + Corticoide; Grau 3-4 = UTI! NEUROTOXICIDADE (ICANS! = Confusão + Afasia + Convulsão!): Corticoide EV! APLASIA CÉLULAS B (= Infecções Bacterianas!): IVIG Profilaxia! ```
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## Referências
1. Connors JM, et al. "Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma (ECHELON-1)." *N Engl J Med.* 2018;378(4):331–344. 2. Feugier P, et al. "Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma." *J Clin Oncol.* 2005;23(18):4117–4126. 3. Marcus R, et al. "Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma (GALLIUM)." *N Engl J Med.* 2017;377(14):1331–1344. 4. Neelapu SS, et al. "Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1)." *N Engl J Med.* 2017;377(26):2531–2544. 5. Locke FL, et al. "Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma (ZUMA-7)." *N Engl J Med.* 2022;386(7):640–654.