Via JAK/STAT: A Comunicação das Citocinas
A Família JAK: 4 Quinases, Múltiplas Citocinas
Associações JAK-Receptor: | JAK | Receptores Parceiros | Citocinas | |---|---|---| | JAK1 | IFNAR, IFN-γR, IL-6Rα, IL-4Rα, IL-2Rγ | IFN-α/β/γ, IL-6, IL-4, IL-2 | | JAK2 | EPOR, TPOR, G-CSFR, GHR, gp130 | EPO, TPO, G-CSF, GH, IL-6 | | JAK3 | γ-Chain Comum | IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 | | TYK2 | IFNAR1, IL-12Rβ1, IL-23R | IFN-α/β, IL-12, IL-23 |
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Mecanismo JAK/STAT: O Módulo Principal
Sequência de Ativação: ``` Citocina + Receptor → Dimerização/Oligomerização JAKs Associados Se Aproximam → Trans-Autofosforilação (Tyr Activation Loop) JAKs Ativos → Fosforilam Tyr do Receptor (Docking Sites) STATs Ligam pTyr via SH2 Domain → JAKs Fosforilam STATs (Tyr Principal) STAT1 pY701, STAT2 pY690, STAT3 pY705, STAT5a pY694 pSTATs Dissociam → Dimerizam (SH2-pTyr Recíproco) → Nuclear Liga GAS (TTCN₂₋₄GAA) ou ISRE → Transcrição ```
Feedback Negativo — SOCS: ``` STAT3 Transcreve SOCS3 → SOCS3 Liga pY1007 de JAK → Bloqueia Substrato SOCS1 Liga JAK1/2 Diretamente (Via SH2) + RING Domain → Ubiquitina JAK
SHP2 (Fosfatase): Desfosforila pTyr do Receptor → Inativa Docking Sites ```
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Sinalização de Interferons
IFN-α/β (Anti-Viral): ``` IFN-α/β + IFNAR1/2 → JAK1 + TYK2 → STAT1 + STAT2 Fosforilados STAT1-STAT2 + IRF9 = ISGF3 (IFN-Stimulated Gene Factor 3) ISGF3 → Liga ISRE (Interferon-Stimulated Response Element) → ISGs: ISG15, Mx1, OAS1/2/3, IFIT1/2/3, ADAR → Antiviral State ```
IFN-γ (Imunidade Adaptativa): ``` IFN-γ + IFNGR1/2 → JAK1 + JAK2 → STAT1 Homodímero (GAF) GAF → GAS → IRF1, CIITA (MHC II Transcription!), iNOS, IDO → Ativação de Macrófagos, Apresentação de Antígenos, Eliminação de Patógenos ```
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JAK2 V617F: A Mutação das NMPs
Estrutura de JAK2 e V617F: ``` JAK2: JH1 (Kinase Domínio Real) + JH2 (Pseudokinase = Autoregulatório) Normal: JH2 Inibe JH1 (Conformação Autoinibida) V617F (Val→Phe na Posição 617 do JH2): JH2 Não Mais Inibe JH1 → JAK2 Constitutivamente Ativo (Sem Ligante Necessário) ```
Frequência em NMPs:
- Policitemia Vera (PV): 95% JAK2 V617F
- Trombocitemia Essencial (TE): 55% JAK2 V617F
- Mielofibrose (MF): 60% JAK2 V617F
Manifestações:
- PV: Produção Excessiva de GV (Hematócrito >49% H, >48% M) + Plaquetas Variável
- TE: >450k Plaquetas + Trombose ou Sangramento
- MF: Fibrose Medular + Esplenomegalia Maciça + Sintomas Constitucionais (Fadiga, Sudorese)
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Inibidores de JAK Aprovados
Ruxolitinibe (Jakafi/Jakavi, Incyte):
- JAK1/JAK2 (IC₅₀ ~3 nM para ambos)
- **COMFORT-I Trial (Harrison CN, *NEJM*, 2012)**: MF: SVR35 Esplenomegalia 41,9% vs. 0,7%
- **RESPONSE (Passamonti F, *Lancet*, 2014)**: PV: 60% Controlam Hematócrito + Normalizam GV
Baricitinibe (Olumiant, Eli Lilly):
- JAK1/JAK2; AR, COVID-19 Grave (+ Dexametasona: ACTT-2 + COV-BARRIER)
Tofacitinibe (Xeljanz, Pfizer):
- JAK1/JAK3; AR, CU, Artrite Psoriásica; ORAL-Standard: ACR20 51,5%
EAs de Classe (Boxed Warning FDA 2021 para Tofacitinibe):
- Infecções Oportunistas: Herpes Zóster (Profilaxia Aciclovir Recomendada), TB, Pneumocistose
- Tromboembolismo Venoso e Arterial (Especialmente em Idosos com FR CV)
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Referências
- Harrison C, et al. "Janus kinase-2 inhibitor for myeloproliferative diseases." *N Engl J Med.* 2012;366(9):787–798.
- Baxter EJ, et al. "Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders." *Lancet.* 2005;365(9464):1054–1061.
- O'Shea JJ, et al. "JAK and STAT signaling molecules in immunoregulation and immune-mediated disease." *Immunity.* 2011;36(4):542–550.
- Schwartz DM, et al. "JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases." *Nat Rev Drug Discov.* 2017;16(12):843–862.
- van Vollenhoven RF, et al. "Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis." *N Engl J Med.* 2012;367(6):508–519.
- Pardanani A, Tefferi A. "JAK2 inhibitor therapy in myeloproliferative disorders." *Hematology Am Soc Hematol Educ Program.* 2010;2010:107–113.