Via JAK/STAT: O Hub de Sinalização de Citocinas
O Mecanismo Canônico
``` Citocina Liga Receptor (Homo ou Heterodímero) → JAKs Pre-Associadas Ficam Próximas → Trans-Fosforilação → JAKs Ativas: Fosforilam pY no Receptor
STAT Recrutado (SH2 Liga pY do Receptor) → JAK Fosforila STAT em pY (ex: STAT1-Y701, STAT3-Y705) → STAT Dímero (pY de Um Liga SH2 do Outro) → Nuclear → Liga GAS (para IFN-γ) ou ISRE (para IFN-α/β) → Genes-Alvo: ISGs (Antivirais), IL-6 Alvos, IL-2 Alvos... ```
Cada Receptor tem Combinação Específica de JAKs:
- IFN-γ: JAK1 + JAK2 → STAT1 Homodímero → GAS
- IFN-α/β: JAK1 + TYK2 → ISGF3 (STAT1+STAT2+IRF9) → ISRE
- IL-6 (via gp130): JAK1/2 → STAT3 Homodímero → Genes Aguda-Fase
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Interferons: Antivirais e Antitumorais
IFN Tipo I (IFN-α/β): Resposta Antiviral Rápida ``` Induzidos por: dsRNA (RIG-I/MAVS) + dsDNA (cGAS-STING+TBK1+IRF3) Receptor: IFNAR1+IFNAR2 (+ TYK2 + JAK1) ISGF3 → ISRE → ISGs Antivirais: PKR → eIF2α → Bloqueia Tradução Viral OAS/RNase L → Degrada RNA Viral MX1 → Bloqueia Replicação Viral ISG15, IFIT1-3, Viperin → Múltiplos Antivirais ```
IFN Tipo II (IFN-γ): Ativação de Macrófagos ``` Produzido por NK + CTL + Th1 IFNGR1+IFNGR2 → JAK1+JAK2 → STAT1 Homodímero → GAS Ativação Clássica (M1) de Macrófagos → Killing de Patógenos Upregula MHC-I/II → Mais Apresentação de Antígenos ```
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JAK2 V617F: A Mutação das Neoplasias Mieloproliferativas
``` Valina → Fenilalanina em JAK2-JH2 (Domínio Pseudoquinase) JH2 Normalmente Auto-Inibe JH1 (Catalítico) V617F → Remove Auto-Inibição → JAK2 Ativo Constitutivamente
= PROLIFERAÇÃO HEMATOPOÉTICA SEM FATOR DE CRESCIMENTO
Policitemia Vera (PV): 95%+ Trombocitemia Essencial (TE): 50-60% Mielofibrose (MF): 50-60% ```
Ruxolitinibe (FDA 2011/2014):
- MF: Esplenomegalia ↓ ≥35% em 41.9% vs. 0.7% (COMFORT-I)
- PV: HCT Control 60% vs. 20% (RESPONSE Trial)
- COVID-19: Combinado com Dexametasona (ACTT-2 e Recovery)
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JAK Inibidores Aprovados
| Fármaco | Seleção | Indicações | Nota | |---|---|---|---| | Ruxolitinibe | JAK1/2 | MF, PV, COVID-19 | 2011 | | Tofacitinibe | JAK1/3 | AR, UC, PsA | 2012 | | Baricitinibe | JAK1/2 | AR, Alopecia, COVID | 2018 | | Upadacitinibe | JAK1 | AR, AD, PsA, AS | 2019 | | Abrocitinibe | JAK1 | Dermatite Atópica | 2022 | | Deucravacitinibe | TYK2 (Alostérico JH2) | Psoríase | 2022 |
Deucravacitinibe: Seletividade por TYK2 JH2 (Não Catalítico!) = Menor Off-Target → Psoríase: PASI90 53% vs. 9.3% (vs. Apremilaste)
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Regulação Negativa: SOCS
SOCS1/3: Feedback Negativo Rápido ``` Citocina → JAK/STAT → Induz SOCS1/3 mRNA SOCS1/3 → Liga pY do JAK/Receptor (SH2 Domain) → Bloqueia STAT Docking + Recruta E3 Ub-Ligase → JAK Ubiquitinado → Proteassoma → Fim do Sinal ```
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Referências
- O'Shea JJ, et al. "JAK and STAT signaling molecules in immunoregulation and immune-mediated disease." *Immunity.* 2011;36(4):542–550.
- Baxter EJ, et al. "Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders." *Lancet.* 2005;365(9464):1054–1061.
- Harrison C, et al. "JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis." *N Engl J Med.* 2012;366(9):787–798.
- Verstovsek S, et al. "Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis." *N Engl J Med.* 2010;363(12):1117–1127.
- Kalil AC, et al. "Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with Covid-19." *N Engl J Med.* 2021;384(9):795–807.
- Alexander WS, et al. "SOCS1 is a critical inhibitor of interferon gamma signaling and prevents the potentially fatal neonatal actions of this cytokine." *Cell.* 1999;98(5):597–608.