O Que é Insulina
O Hormônio Anabólico Central
Insulina:
- Peptídeo de 51 aminoácidos em duas cadeias (cadeia A = 21 aa; cadeia B = 30 aa) ligadas por pontes dissulfeto
- Pré-pró-insulina → pró-insulina (no RER) → insulina + peptídeo C (no Golgi, clivagem por pró-hormônio convertases 1/2)
- Secretada pelas células β das ilhotas de Langerhans no pâncreas
- As ilhotas = 1-2% da massa pancreática; ~1 milhão de ilhotas no pâncreas humano
Peptídeo C:
- Liberado em quantidade equimolar à insulina → indicador de produção endógena de insulina
- Útil clinicamente: DM1 (pré-insulina exógena) → peptídeo C baixo; DM2 → peptídeo C normal ou elevado; Insulinoma → peptídeo C elevado
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Secreção de Insulina: O GSIS
Glucose-Stimulated Insulin Secretion
Como a glicose estimula a secreção de insulina:
- Glicose entra na célula β via GLUT2 (baixa afinidade → responde proporcionalmente à glicose)
- Glicose → glicólise → piruvato → Acetil-CoA → Ciclo de Krebs → NADH/FADH₂ → Cadeia respiratória → ATP
- ATP eleva razão ATP/ADP → fecha canal K+ATP (K⁺-ATP sensível = SUR/Kir6.2)
- Fechamento do K+ATP → despolarização da membrana da célula β
- Despolarização → abre canais de Ca²⁺ voltagem-dependentes (L-type)
- Ca²⁺ intracelular sobe → exocitose de grânulos de insulina
Fármacos que agem no GSIS:
- Sulfonilureias (glibenclamida, glipizida): Bloqueiam diretamente K+ATP → despolarizan → mais insulina (independente de glicose → risco de hipoglicemia)
- Glinidas (repaglinida, nateglinida): Similar a sulfonilureias, ação mais curta
Amplificadores do GSIS:
- GLP-1 (e GIP): Via GLP-1R → Gs → AMPc → PKA → fosforilação de alvos → aumenta exocitose e síntese de insulina
- Acetilcolina (nervo vago): Via M3 → Gq → PLC → IP3/Ca²⁺ → mais exocitose
- GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide): Via GIP-R → AMPc → mais insulina
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Sinalização Insulínica Normal
Do Receptor ao Efeito Celular
Receptor de Insulina (IR):
- Receptor tirosina quinase (RTK) — homodímero: (IRα-IRβ)₂
- IRα: Extracelular (liga insulina)
- IRβ: Transmembrana + domínio tirosina quinase intracelular
Cascata de sinalização: ``` Insulina → IR (IRα/IRβ) → auto-fosforilação em tirosinas (pTyr) ↓ IRS-1/IRS-2 (Insulin Receptor Substrate) fosforilados em TIROSINAS (ativados) ↓ PI3K (p85/p110) recrutada → PIP2 → PIP3 ↓ PDK1 ativa → AKT (proteína quinase B) fosforilada → ATIVA ↓ Múltiplos alvos de AKT: • GSK-3β fosforilada (inibida) → Glicogênio sintase ATIVA → mais GLICOGÊNIO • FOXO1 fosforilado (excluído do núcleo) → menos PEPCK, menos G6Pase → menos gliconeogênese • AS160 fosforilado (inibido) → RAB4/RAB8 ativas → GLUT4 transloca para membrana → mais captação glicose • mTORC1 ativa (via AKT+TSC1/2) → mais síntese proteica + mais S6K → crescimento ```
Via MAPK (ERK) paralela:
- IR → Grb2/SOS → Ras → MAPK/ERK → crescimento celular, diferenciação
- Esta via NÃO está bloqueada na resistência insulínica → mitogênese preservada em DM2 (possível contribuição ao risco de câncer)
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Resistência Insulínica
O Defeito Central do DM2
Resistência insulínica = sinalização insulínica reduzida → tecidos (músculo, fígado, gordura) respondem menos à insulina
Mecanismo molecular principal:
- IRS-1 fosforilado em SERINAS (em vez de tirosinas) → IRS-1 inativo → não recruta PI3K → via bloqueada
Quem fosforila IRS-1 em serina (causando resistência)?
1. IKKβ (IκB Kinase β):
- Ativada por: inflamação (TNF-α, LPS), ácidos graxos saturados via TLR4, NF-κB
- IKKβ → fosforila IRS-1 Ser307 → bloqueia PI3K
2. JNK (c-Jun N-terminal Kinase):
- Ativada por: ER stress (excesso de nutrientes → desdobramento de proteínas), ácidos graxos livres, ceramida
- JNK → fosforila IRS-1 Ser307 (mesmo local que IKKβ)
3. PKC (Protein Kinase C), especialmente PKCθ/PKCε:
- Diacilglicerol (DAG) intracelular → ativa PKCθ/PKCε → fosforila IRS-1 em outras serinas
- DAG elevado por: excesso de ácidos graxos livres, lipotoxicidade
- Músculo de DM2: PKCθ cronicamente ativa
4. SOCS1/SOCS3 (feedbacks de IL-6/citocinas):
- Citocinas → SOCS → competem com IRS-1 pelo receptor → menos sinalização
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Progressão para DM2
De Pré-Diabetes a Falha das Células β
Sequência típica de progressão:
Fase 1 — Resistência insulínica (sem DM):
- Músculo, fígado e gordura resistentes
- Célula β compensa: Produz mais insulina (hiperinsulinemia)
- Glicemia: Normal (células β compensam adequadamente)
Fase 2 — Pré-diabetes (IFG/IGT):
- Células β se estressam (produção excessiva + toxicidade de glicose/lipídeos)
- Início de apoptose das células β
- Glicemia: Elevada em jejum (110-125 mg/dL) ou 2h pós-carga (140-199 mg/dL)
Fase 3 — DM2 instalado:
- Massa de células β reduzida ~50-60% (por apoptose + atrofia)
- Células β remanescentes ainda resistentes + disfuncionais
- Glicemia: ≥ 126 mg/dL em jejum ou ≥ 200 mg/dL em 2h
- Hiperinsulinemia inicial → depois HIPOINSULINEMIA (falha das β)
Glucotoxicidade e Lipotoxicidade:
- Hiperglicemia crônica → glicação de proteínas nas β → apoptose
- Ácidos graxos livres elevados → ceramida → apoptose de β via JNK + ER stress
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Referências
- White MF. "Insulin signaling in health and disease." *Science.* 2003;302(5651):1710–1711.
- Taniguchi CM, et al. "Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2006;7(2):85–96.
- Hotamisligil GS. "Inflammation and metabolic disorders." *Nature.* 2006;444(7121):860–867.
- Shulman GI. "Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease." *N Engl J Med.* 2014;371(12):1131–1141.
- Rhodes CJ. "Type 2 diabetes—a matter of beta-cell life and death?" *Science.* 2005;307(5708):380–384.
- Kahn SE, et al. "Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes." *Nature.* 2006;444(7121):840–846.