## Imunologia do Transplante: Rejeição e Imunossupressão
### Sistema HLA e MHC
``` HLA (HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN = MHC HUMANO): CROMOSSOMO 6p21.3 = REGIÃO MHC = MAIS POLIMÓRFICA DO GENOMA HUMANO! = Cada Locus Tem Centenas de Alelos = Probabilidade 2 Pessoas Idênticas = MUITO BAIXA!
MHC CLASSE I (HLA-A, HLA-B, HLA-C): Expresso Em TODAS CÉLULAS NUCLEADAS DO CORPO! Apresenta Peptídeos ENDÓGENOS (Proteínas Intracelulares = Virais, Tumorais, Auto) Reconhecido Por LINFÓCITOS T CD8+ (CTLs) Cadeia α + β₂-Microglobulina (β₂M = Não-Variável = Fora MHC!)
MHC CLASSE II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP): Expresso Em APCs PROFISSIONAIS! (DCs, Macrófagos, Células B) + Epitelio Tireóideo, Células β Pancreáticas (Com Inflamação!) Apresenta Peptídeos EXÓGENOS (Fagocitados → Via Endossomo → Degradação → pMHC II) Reconhecido Por LINFÓCITOS T CD4+ (Helpers) Heterodímero α+β (Ambos MHC-Codificadas!)
TIPAGEM HLA (TRANSPLANTE): HISTÓRICO: Sorológica (Soros Anti-HLA) → DNA (PCR-SSO, PCR-SSP) → ATUAL: NGS (Alta Resolução!) COMPATIBILIDADE: RINS: 6 Loci (HLA-A, B, DR × 2 = 6 Antígenos) → 0 Mismatch = Melhor Sobrevida! CORAÇÃO/FÍGADO: Menos Crítico (Urgência > Compatibilidade + Fígado = "Imunologicamente Tolerado") MEDULA ÓSSEA: 10/10 HLA (A+B+C+DR+DQ) Preferível Para ↓GVHD!
CROSS-MATCH (INCOMPATIBILIDADE PRÉ-FORMADA!): COMPLEMENTO-DEPENDENTE (CDC-XM): Soro Receptor + Linfócitos Doador + Complemento = POSITIVO: ANTI-HLA Pré-Formados → Fixam Complemento → LISE! = CONTRA-INDICAÇÃO ABSOLUTA TRANSPLANTE! (Rejeição Hiperaguda Em Minutos) CITOMETRIA (FLOW-XM): Mais Sensível (Detecta Anticorpos Sub-Limiar CDC) POSITIVO = Risco ↑↑ Rejeição Humoral Precoce (Mas Pode Ser Aceito Com Desensibilização?) DSAs (Donor-Specific Antibodies): Anticorpos Anti-HLA Do Doador Específico DSA POSITIVOS = ↑↑ Risco Rejeição Mediada Anticorpo (AMR)! Pré-Formados (Pré-Transplante) vs De Novo (Pós-Transplante = Pior!) ```
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## Os 3 Sinais de Ativação T e Rejeição
``` REJEIÇÃO IMUNOLÓGICA (MECANISMO T): Para Rejeitar = T Células Precisam Ser ATIVADAS = 3 SINAIS NECESSÁRIOS!
SINAL 1 (RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO): TCR Reconhece pMHC-I/II Do Doador → ITAM (CD3ζ) Fosforilação Via DIRETA: T CD4/CD8 Receptor Reconhece DIRETAMENTE pMHC Do Doador (APCs Do Doador = No Rim Transplantado!) = PRINCIPAL Em REJEIÇÃO AGUDA PRECOCE! Via INDIRETA: APCs Do RECEPTOR Processam Proteínas HLA Do Doador → Apresentam → T CD4 Receptor = Mais Lenta = Rejeição Crônica + Produção DSA (Via T → B Helper DSA) Via SEMI-DIRETA: APCs Do Receptor Adquirem MHC Do Doador (Exossomas) → Apresentam Diretamente
SINAL 2 (CO-ESTIMULAÇÃO = ABSOLUTAMENTE NECESSÁRIO!): CD28 (Em T) + B7 (CD80/CD86 Em APCs) = SINAL 2 POSITIVO → T ATIVA! SEM SINAL 2 = ANERGIA (NÃO Ativação, NÃO Morte = Tolerância?) BELATACEPT (CTLA4-Ig): Bloqueia B7 (CD80/CD86) = Sem Sinal 2 Para T = ANERGIA! CTLA-4 (CD152): Receptor INIBITÓRIO Competindo Com CD28 = Tregs Usam Isso!
SINAL 3 (CITOCINAS DE PROLIFERAÇÃO): IL-2 Secretada Por T Ativada (Auto-Loop = Parácrino!) IL-2 → IL-2R (CD25+CD122+CD132) → JAK1/3-STAT5 → Proliferação + Diferenciação! CNIs BLOQUEIAM IL-2 (Inibem Calcineurina → NFAT Não Entra Núcleo → ↓IL-2 Gene) mTOR Inibidores: Bloqueiam DOWNSTREAM De IL-2R → ↓Proliferação (NÃO ↓IL-2 Síntese!)
TIPOS DE REJEIÇÃO: HIPERAGUDA (Minutos-Horas Pós-Reperfusão!): PRE-FORMADOS Anti-HLA + Cross-Match POSITIVO Depósito C4d + Trombose Microvascular Imediata → Infarto Órgão PREVENÇÃO: Cross-Match Negativo OBRIGATÓRIO Antes! TRATAMENTO: Não Existe (= Nefrectomia/Perda Imediata Do Órgão)
AGUDA CELULAR (Dias-Semanas-Meses): T CD8+ CTLs Destroem Células Do Órgão (Via pMHC I Doador) T CD4+ Th1 → Macrófagos → Inflamação Tubulointersticial (Rim: Tubulite!) TRATAMENTO: Pulsoterapia Corticoide (500mg-1g Metilpred × 3 Dias) Timoglobulina (rATG = Anti-Timocito) Se Resistente!
AGUDA HUMORAL (AMR = Mediada Por Anticorpo): DSA De Novo + C4d Depósito Em Capilares Peritubulares! → Complement Ativação → Lesão Endotelial Microvascular TRATAMENTO: Plasmaférese + IgIV (Neutraliza DSA) + Rituximabe Eculizumabe (Anti-C5 = ↓Complement Terminal) Para AMR Grave
CRÔNICA (Meses-Anos = Perda Lenta E Progressiva): Via Indireta + DSA De Novo → Fibrointimal Espessamento Arterial ("Allograft Vasculopathy") Tubular Atrofia + Fibrose Intersticial (IF/TA) PREVENÇÃO: Aderência + Controle DSA + Minimizar CNI? TRATAMENTO LIMITADO (Substituição Progressiva = Retransplante?) ```
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## Imunossupressores
``` INIBIDORES DA CALCINEURINA (CNIs = PEDRA ANGULAR!): CALCINEURINA: Fosfatase Serina-Treonina (Ca²+-Calmodulina Dependente!) Ativada Por: ↑Ca²+ Intracelular (Via IP₃ → ER → Ca²+ Liberação) Alvo: NFAT (Nuclear Factor of Activated T Cells) = Fosforilado = Citoplasma Ativação → NFAT Desfosforilado → NFAT Nuclear → Liga IL-2 Promotor → IL-2 ↑↑!!
CICLOSPORINA A (CyA = Sandimmune = Neoral): Liga Ciclofilina (Peptidil-Prolil Isomerase = PPIase) no Citoplasma → Complexo CyA-Ciclofilina Inibe Calcineurina! → ↓NFAT → ↓IL-2 + ↓IL-4 + ↓IFN-γ! EAs ESPECÍFICOS: NEFROTÓXICO (Arteriola Aferente Vasoconstrição Via ↑TXA₂+ET-1!) = Limitante! HIPERTENSÃO (Via Rim + SNS) HIPERPLASIA GENGIVAL (= Gengiva Cresce! Via ↑TGF-β em Fibroblastos) HIPERTRICOSE (Aumento Pelos!) HIPERLIIPIDEMIA, Hepatotóxico MONITORAÇÃO: Nível C0 (Vale) OU C2 (2h Pós) = Importa!
TACROLIMO (FK506 = Prograf): Liga FKBP12 (FK-Binding Protein 12 = PPIase = Diferente Da Ciclofilina!) → Complexo FKBP12-FK506 Inibe Calcineurina! (MESMA VIA = Mesmo Resultado) 100× MAIS POTENTE Que Ciclosporina! EAs ESPECÍFICOS: DIABETES MELLITUS (↑DM Incidência >> CyA!) = Direta Toxicidade Célula β Nefrotóxico (Similar CyA, Mas Menos Hipertensão E Menos Hiperplasia Gengival) NEUROTÓXICO (Tremor, Cefaléia, Encefalopatia = Mais Que CyA) Menos Hiperliemia (Mas Mais DM!) MONITORAÇÃO: Nível C0 (Vale) = Mais Simples Que CyA
mTOR INIBIDORES: SIROLIMUS (Rapamicina, Rapamune): Liga FKBP12 (MESMO QUE TACROLIMO!) + Complexo Liga mTORC1! = ↓mTOR → ↓Síntese Proteica + ↓Progressão Ciclo Celular (G1→S Bloqueado!) = ↓Proliferação T (SINAL 3 BLOQUEIO = NÃO IL-2 Produção, Mas IL-2R Downstream!) NÃO Nefrotóxico Direto (Mas POTENCIALIZA CNI Nefrotoxicidade!) EAs: CICATRIZAÇÃO ↓! (↓Proliferação Fibroblastos), HIPERLIPIDEMIA! Pneumonite (Intersticial! Raro Mas Grave), Trombocitopenia, ↓Libido USO: CNI-Sparing (Substitui CNI Para Preservar Rim) + Anti-Proliferativo (Ca)
EVEROLIMUS (Certican = Derivado Sirolimus O-Hydroxyethyl): Similar Sirolimus Mas T½ Mais Curto = Farmacocinética Mais Previsível? Aprovado: Transplante Renal+Coração+Fígado + Oncológico
BELATACEPT (ORENCIA Em RA = Nuvion Em Transplante): CTLA4-Ig Fusão Proteína (CTLA-4 Domínio Extracel + Fc IgG1) Liga B7 (CD80+CD86) Em APCs → BLOQUEIA CD28-B7 (Sinal 2!) → Anergia T! BENEFIT (Belatacept vs CyA Transplante Renal): GFR 12M: 65.4 vs 50.4 mL/min! (↑Função Renal = MAIOR VANTAGEM!) Rejeição Aguda: 22% vs 7% (↑Rejeição Aguda Com Belatacept!) Sobrevida Graft 7 Anos: SIMILAR INDICAÇÃO: Pacientes Risco Alto Para Toxicidade CNI (↑DM, Nefrotóxico) + PRA Baixo CONTRAINDICAÇÃO: EBV- (= ↑↑ Risco PTLD Post-Transplant Lymphoproliferative Disorder) IV Q4W (Após Dose de Indução)
MMF (MICOFENOLATO MOFETIL = Cellcept; MICOFENOLATO SÓDIO = Myfortic): PRÓ-DROGA: MMF → Ácido Micofenólico (MPA) = ATIVO! MECANISMO: MPA Inibe IMPDH (Inosina Monofosfato Desidrogenase) Competitivamente! ↓IMPDH → ↓Síntese Guanosina Nucleotídeos (GTP/dGTP) Linfócitos: DEPENDEM EXCLUSIVAMENTE Da Síntese De Novo (Sem Salvagem Alternativa = Via Única!) Outros Tecidos: Têm Via Salvagem (Via HGPRT) = Menos Afetados (SELETIVIDADE!) EAs: MIELOSSUPRESSÃO (↓Leucócitos, ↓Plaquetas, ↓Hemácias) GI INTENSO (Diarreia, Náusea, Cólica = Comum 30-50%) TERATOGÊNICO! (Cat D = Contraceptivo Obrigatório) Infecções Oportunistas (CMV! = Mais Com MMF)
CORTICOIDES (PREDNISOLONA/METILPREDNISOLONA): Indução: Pulsoterapia Alto Dose Manutenção: Dose Baixa (5-10mg Prednisona) = Pilar Protocolo Retirada: Possível Em Baixo Risco (↓EAs Longo Prazo Se Protocolo CNI+MMF Forte) ```
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## Referências
1. Vincenti F, et al. "Belatacept and long-term outcomes in kidney transplantation (BENEFIT)." *N Engl J Med.* 2016;374(4):333–343. 2. Halloran PF. "Immunosuppressive drugs for kidney transplantation." *N Engl J Med.* 2004;351(26):2715–2729. 3. Zeier M, et al. "The immunology of transplantation: from bench to bedside." *Nat Rev Nephrol.* 2020;16(12):736–755. 4. Starzl TE, Zinkernagel RM. "Antigen localization and migration in immunity and tolerance." *N Engl J Med.* 1998;339(26):1905–1913. 5. Liu J, et al. "Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes." *Cell.* 1991;66(4):807–815.