Imunologia do Transplante: O Problema do Não-Próprio
Alorreconhecimento: Como o Sistema Imune "Vê" o Enxerto
Via Direta (Rejeição Aguda): ``` CD4+ T do Receptor → Liga MHC-II INTACTO do Doador (APCs Passageiras do Doador) Frequência ALTA: 0.1-10% de Todas as T São Alo-Reativas! Ativa: CD8+ CTLs + Macrófagos → Destruição do Enxerto ```
Via Indireta (Rejeição Crônica): ``` APCs do Receptor → Processam Proteínas do Doador → Apresentam Peptídeos Alo em MHC-II Próprio → CD4+ T Frequência Baixa (~0.01%) mas Persistente por Anos Gera DSA (Donor Specific Antibodies) → AMR Crônico ```
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Tipos de Rejeição
| Tipo | Tempo | Mecanismo | Histologia | |---|---|---|---| | Hiperaguda | Minutos | Anticorpos Pré-Formados + Complemento | Trombose, Necrose | | Aguda Celular | Dias-Semanas | Células T + CTLs | Infiltrado Linfocítico, Tubulite | | Aguda Humoral (AMR) | Dias-Semanas | DSA + C4d | C4d+ Capilares | | Crônica | Meses-Anos | Via Indireta + DSA | Fibrose, Vasculopatia |
Cross-Match Positivo = Contraindicação Absoluta ao Transplante!
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Imunossupressão: Triple Therapy
Calcineurina Inibidores (CNIs): ``` TACROLIMUS (FK506): Liga FKBP12 → Complexo Inibe Calcineurina → NFAT Permanece Citoplasma → Sem IL-2 100× Mais Potente que Ciclosporina
Toxicidade CNIs: Nefrotóxico (Arteríola Aferente Vasoconstrição → ↓TFG) Neurotóxico (PRES, Tremor) — Mais no Tacrolimus Diabetogênico (NODAT) — Mais no Tacrolimus Gingival Hiperplasia+Hipertricose — Mais na CsA ```
Antiproliferativos: ``` Micofenolato (MMF/MPA): Inibe IMPDH → ↓Síntese De Novo de Guanosina Seletivo para Linfócitos (Sem Via Salvage) Teratogênico! GI como EA Principal
Azatioprina (Menos Usada): → 6-TGN → DNA = Menos Seletivo Interação Fatal com Alopurinol! ```
mTOR Inibidores (Sirolimus/Everolimus): ``` Liga FKBP12 → mTORC1 (≠ Calcineurina!) → Bloqueia G1→S (Proliferação IL-2-Dep) Não Nefrotóxico = Poupador de CNI EAs: Dislipidemia, Cicatrização ↓, Pneumonite Não Usar Perioperatório! ```
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Belatacept: Bloqueio do Co-Estímulo
``` Estrutura: CTLA4-Ig (Domínio Ext. de CTLA4 + Fc IgG1) Liga CD80/CD86 (nas APCs) com Afinidade MAIOR que CD28
Resultado: Células T NÃO Recebem Sinal 2 (Co-Estímulo) → Anergia (Sem Sinal 2 = Célula T Não Ativa)
vs. CNI: Preserva Função Renal (Sem Nefrotoxicidade!) Desvantagem: ↑PTLD (EBV-Naïve = Contraindicado) Administração: IV Mensal (Manutenção) ```
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Tolerância ao Transplante: O Santo Graal
``` Quimerismo Misto: Células-Tronco do Doador → Criar Quimerismo Hematopoiético → Seleção Tímica Remove T Alo-Reativas → Tolerância Central Casos Clínicos de Tolerância Após Rim+MO Simultâneo
Tregs (CD4+CD25+FoxP3+): Expansão Ex Vivo de Tregs → Infusão → Supressão Alo-Resp IL-10 + TGF-β + CTLA-4 → Tolerância Periférica
Desensibilização (Alto PRA/DSA): Plasmaférese + IVIG + Rituximabe + CNI ```
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Referências
- Scandling JD, et al. "Tolerance and chimerism after renal and hematopoietic-cell transplantation." *N Engl J Med.* 2008;358(4):362–368.
- Vincenti F, et al. "Belatacept and long-term outcomes in kidney transplantation." *N Engl J Med.* 2016;374(4):333–343.
- Halloran PF. "Immunosuppressive drugs for kidney transplantation." *N Engl J Med.* 2004;351(26):2715–2729.
- Azzi JR, Sayegh MH, Mallat SG. "Calcineurin inhibitors: 40 years later, can't live without." *J Immunol.* 2013;191(12):5785–5791.
- Wood KJ, Goto R. "Mechanisms of rejection: current perspectives." *Transplantation.* 2012;93(1):1–10.