Sistema Complemento: Imunidade e Doenças
Visão Geral
``` SISTEMA COMPLEMENTO = CASCATA PROTEOLÍTICA DE ~30 PROTEÍNAS: Produzidas por: Fígado (Maioria), Macrófagos, Células Epiteliais Circulam como ZIMOGÊNIOS (Pró-Formas Inativas!) = Ativadas por Clivagem
FUNÇÕES PRINCIPAIS: 1. OPSONIZAÇÃO: C3b Liga Patógenos → Reconhecido por CR1 (C3b-R) em Fagócitos! 2. QUIMIOTAXIA: C5a + C3a → Recruta Neutrófilos e Macrófagos! 3. LISE: MAC (C5b-9) → Perfura Membranas de Patógenos 4. CLEARANCE IMUNOCOMPLEXOS: C3b + Imunocomplexos → Transporte via CR1 em Hemácias → Fígado/Baço 5. ADJUVÂNCIA: Potencializa Resposta Adaptativa (CR2/CD21 em Células B = ↑10.000× Resposta B!) ```
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Três Vias de Ativação
``` VIA CLÁSSICA (Imunidade Adaptativa Ligada): GATILHO: C1q Liga a: → IgM (1 Molécula IgM Liga C1q Diretamente = Mais Eficiente) → IgG (Requer 2+ IgG Próximos = Mínimo 2 Moléculas para Ativar C1q) → C1q Liga Micróbios Diretamente (Sem Ig!) = Lipopolissacarídeos, Ácido Teicoico
CASCATA: C1q Ativado → C1r Autocliva → Cliva C1s → C1s Ativa C1s → Cliva C4 → C4b + C4a (Anafilatoxina Fraca) C4b Liga Covalente à Superfície Patógeno (Éster ou Amida = Tioéster Reativo!) C4b + C2 → C1s Cliva C2 → C4b2a (= C3 CONVERTASE CLÁSSICA!!! + C2b) C4b2a → Cliva C3 → C3b (Opsonina!!! Liga Covalente Superfície) + C3a (Anafilatoxina) C4b2a + C3b = C4b2a3b (= C5 CONVERTASE CLÁSSICA!) → Cliva C5
REGULAÇÃO VIA CLÁSSICA: C1-INIBIDOR (C1-INH, Serpina): Liga C1r e C1s → Separa do Complexo C1q → Inibe Ativação! Também Inibe: Calicreína, FXIa, FXIIa (Sistema Contact!) DEFICIÊNCIA C1-INH = ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO TIPO I/II (HAE): Tipo I: ↓Quantidade C1-INH (Mutação LOF) Tipo II: ↓Função C1-INH (Mutação DNA-Binding) Síntoma: Edema Recorrente Sem Urticária! (Face, Abdome, Laringe = FATAL!) ↑Bradicinina (Via Contact) → Vasopermeabilidade! Tx: C1-INH Concentrado (Berinert), Icatibanto (Inibidor B2R Bradicinina), Lanadelumabe (Anti-Calicreína)
VIA ALTERNATIVA (Imunidade Inata = Sem Anticorpos!): GATILHO: C3 HIDROLISA ESPONTANEAMENTE em C3(H₂O)! (Tick-Over Constante) C3(H₂O) + Fator B → Fator D Cliva B → C3(H₂O)Bb = C3 Convertase INICIAL C3b Depositado em SUPERFÍCIE (Patógeno!) → C3bBb = C3 CONVERTASE ALTERNATIVA PROPERDINA (Fator P): ESTABILIZA C3bBb (Sem Properdina = Decai Rápido) AMPLIFICAÇÃO: Cada C3b Depositado → Nova C3 Convertase → Mais C3b = POSITIVO FEEDBACK!
Por Que Não Ataca Células Próprias? Fator H: Competitivamente Desloca Fator B + Cofator para Fator I (Cliva C3b → iC3b) Fator I: Protease Sérica = Cliva C3b→iC3b (Inativo) + C3f CD55 (DAF = Decay Accelerating Factor): Célula Própria = Acelera Decaimento Convertases! CD59 (Protectina): Bloqueia Inserção de C9 no MAC! MCP (Membrane Cofactor Protein = CD46): Cofator para Fator I em Superfícies Celulares
VIA DA LECTINA (Imunidade Inata Eficiente): GATILHO: MBL (Mannose-Binding Lectin, Análogo ao C1q) Liga Padrões Carboidratos Microbianos! Ficolin-1/2/3: Reconhecem N-Acetilglucosamina, Ácido Lipoteicoico MBL + MASPs (MBL-Associated Serine Proteases MASP-1, MASP-2): MASP-2 Cliva C4 e C2 = C4b2a (MESMA C3 Convertase da Via Clássica!) = SEM ANTICORPOS, SEM C1q! ```
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Via Comum: C3 Convertase → MAC
``` CONVERGÊNCIA EM C3: C3 → C3a + C3b (Por C3 Convertase de Qualquer Via)
C3a (Anafilatoxina): Liga C3aR em Mastócitos → Degranulação Histamina Liga C3aR em Macrófagos → ↑TNF+IL-6 Quimioatração Eosinófilos
C3b (Opsonina): Liga Covalente a Patógeno (Tioéster Reativo!) Reconhecida por CR1 (CD35) em Neutrófilos, Macrófagos → FAGOCITOSE! CR2 (CD21) em Células B (+ C3d = Fragmento de iC3b) → ↑Ativação Células B! CR3 (CD11b/CD18, Mac-1) + CR4 (CD11c/CD18): iC3b → Fagocitose + Sinalização
C5 CONVERTASE: C3 Convertase + C3b = C5 Convertase (Clássica = C4b2a3b; Alternativa = C3bBbC3b) C5 → C5a + C5b
C5a (MAIS POTENTE Anafilatoxina!): Liga C5aR1 (GPCRi, Gαi/q) em Neutrófilos, Macrófagos, Mastócitos QUIMIOTAXIA POTENTE de Neutrófilos! ↑Burst Oxidativo (↑ROS Produção!) em Neutrófilos ↑Degranulação Mastócito (Histamina, Triptase) ↑IL-1β, IL-6, TNF (↑Inflamação) C5aR2: Anti-Inflamatório Potencialmente (Scavenger?) AVACOPANE (Targacept): Inibe C5aR1 → ANCA Vasculite (ADVOCATE Trial 2020 → FDA!)
MAC (MEMBRANE ATTACK COMPLEX = C5b-9): C5b Liga C6 + C7 → C5b-7 Insere em Membrana Lipídica (Hidrofóbico!) + C8 → C5b-8 → Liga 12-18 Moléculas de C9 = MAC! MAC = PORO TRANSMEMBRANA (~10 nm) → LISE OSMÓTICA! Eficaz Contra: Bactérias Gram-Negativas, Enveloped Viruses, Hemácias (HPN!) Ineficaz Contra: Bactérias Gram-Positivas (Parede Espessa Peptidoglicano!) ```
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Deficiências de Complemento
``` C1q DEFICIÊNCIA (Mais Rara): Síndrome Lúpus-Like (SLE) em 90%! Mecanismo: C1q Limpa Células Apoptóticas (Corpúsculos Apoptóticos = Autoantigênios!) Sem C1q = Acúmulo = ↑Autoanticorpos!
C2 DEFICIÊNCIA (Mais Comum Via Clássica, 1/10.000 Europeus): Geralmente Assintomático (Via Alternativa Compensa!) Infecções Encapsuladas + Síndrome-Like SLE
C3 DEFICIÊNCIA: GRAVE: Infecções Bacterianas Piogênicas RECORRENTES! (S. pneumo, H. influenzae) Sem Opsonização = Sem Fagocitose Eficiente Também = ↑Imunocomplexos (SLE-Like)
C5-C9 DEFICIÊNCIAS (DEFICIÊNCIA DE MAC = DEFICIÊNCIA TERMINAL): INFECÇÕES POR NEISSERIA! (N. meningitidis = Meningite, N. gonorrhoeae = Gonorreia Disseminada) Geralmente Ausência de Sintomas Exceto Neisseria → VACINAR CONTRA MENINGOCOCO!
PROPERDINA (Fator P) DEFICIÊNCIA: X-Linked (Males Afetados!) ↑SUSCETIBILIDADE A NEISSERIA MENINGITIDIS (Epidemias Familiares!)
DÉFICIT CD55/CD59 (Proteínas Âncora GPI-Linked) = HPN: HPN (Hemoglobinúria Paroxística Noturna): Clona Células-Tronco com Mutação PIG-A (Síntese GPI) → Hemácias Sem CD55+CD59 = Não Protegidas do MAC! → MAC Ataca Hemácias Próprias = HEMÓLISE INTRAVASCULAR! Manifestações: Hemoglobinúria (Urina Marrom = Hemoglobina Livre), Anemia Hemolítica Trombose (Hb Livre = Liga NO → ↓NO → Vasoconstricção + ↑Adesão Plaquetária) Insuficiência Renal (Hb Livre Tóxico ao Túbulo!) Diagnóstico: Citometria de Fluxo (CD55/CD59 Ausente em Hemácias+Granulócitos) Ham Test (Histórico = Soro Acidificado Ativa Complemento) Tratamento: ECULIZUMABE ou RAVULIZUMABE! ```
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Terapêutica: Inibidores do Complemento
``` ECULIZUMABE (Soliris, Alexion = Anti-C5 IgG Humanizado): Liga C5 → IMPEDE Clivagem em C5a+C5b → Sem MAC! HPN (FDA 2007): ↓Hemólise + ↓Trombose + ↑QV! aHUS (Sínd. Urêmico-Hemolítica Atípica = Alternativa Desregulada): Complemento Ativa Endotélio Renal → TMA → IRA + Trombocitopenia + Hemólise Eculizumabe = CUROU aHUS (Antes = Transplante Renal Recaía!) ANCA Vasculite, PNH, Miastenia Gravis, NMO (Estudos!)
RAVULIZUMABE (Ultomiris, Longa Duração Anti-C5): Meia-Vida 49 Dias! = Dosagem Q8 SEMANAS (vs Q2 Semanas Eculizumabe) Mesma Eficácia HPN/aHUS Maior Conveniência (Menos Infusões!)
PEGCETRACOPLAN (Empaveli = Anti-C3 Pegylated Peptide): Liga C3 → Bloqueia TODOS C3 Clivagem → Inibe TODAS as Vias! PEGASUS (HPN, vs Eculizumabe): ↓Hemólise + ↑Hb (Trata Hemólise C3-Mediada que Eculizumabe Deixa!) FDA 2021 HPN Adultos!
SUTIMLIMABE (Enjaymo = Anti-C1s): Inibe Via CLÁSSICA (C1s = Proteína da Via Clássica) CARDINAL Trial: AIHA (Anemia Hemolítica Autoimune) por Doença da Aglutinina a Frio (IgM!) IgM Ativa Via Clássica → Hemólise! → Sutimlimabe = ↓Hemólise + ↑Hb! FDA 2022!
AVACOPANE (Tavneos = Anti-C5aR1): Inibe C5aR1 → ↓Neutrofilia + ↓Inflamação ADVOCATE (ANCA-Associated Vasculitis = GPA+MPA): vs Prednisolona (Não-Inferior + ↓GC EAs)! FDA 2021! Permite Redução Corticoides Em ANCA! ```
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Referências
- Ricklin D, et al. "Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis." *Nat Immunol.* 2010;11(9):785–797.
- Hillmen P, et al. "The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." *N Engl J Med.* 2006;355(12):1233–1243.
- Legendre CM, et al. "Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome." *N Engl J Med.* 2013;368(23):2169–2181.
- Jayne DRW, et al. "Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis." *N Engl J Med.* 2021;384(7):599–609.
- Brodsky RA, et al. "Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." *Blood.* 2008;111(4):1840–1847.