Imunidade Antiviral: Defesas Inatas e Adaptativas
Reconhecimento Inato de Vírus
``` PRRs (PATTERN RECOGNITION RECEPTORS) ANTIVIRAIS:
TOLL-LIKE RECEPTORS (TLRs) = ENDOSSOMAIS (Para Vírus Internalizados): TLR3 (dsRNA Viral = REOVÍRUS, POLYIC): Endossomo! → Sinalização VIA TRIF (NÃO MyD88!) → IRF3 (Dimeriza) + NF-κB → IFN-β + Citocinas Células Dendríticas Plasmacitóides (pDC): ALTA Expressão TLR7/8/9! TLR7+8 (ssRNA Viral = INFLUENZA, RSV, SARS-CoV-2): MyD88 → IRAK4 → TRAF6 → IRF7! (pDC → Muito IFN-α!) TLR9 (DNA CpG Não-Metilado = Adenovírus, Herpes Vírus): MyD88 → IRF7 → IFN-α/β
RIG-I-LIKE RECEPTORS (RLRs) = CITOSSÓLICOS (Para RNA Viral no Citoplasma): RIG-I (DDX58): 5'-PPP dsRNA OU ssRNA curto = INFLUENZA, RHABDOVÍRUS, HCV Ativado → CARD Domain → MAVS (Mitochondrial Antiviral Signaling = IPS-1) MAVS é PRION-LIKE (Agrega Em Mitocôndria = Sinalização Amplificada) → IRF3/IRF7 (Via TBKI/IKKε) + NF-κB → IFN-α/β + Citocinas MDA5 (IFIH1): dsRNA Longo = PICORNAVÍRUS, REOVIRIDAE LGLES: MDA5 ↑Sensibilidade = LUPUS Associado (Polimorfismo!)
cGAS-STING PATHWAY = DNA CITOSSÓLICO: cGAS (Cyclic GMP-AMP Synthase): Liga dsDNA Vírus (HSV, HIV DNA, Retrovírus!) → Produz cGAMP (Segundo Mensageiro!) STING (Stimulator Interferon Genes, ER Proteína): cGAMP Liga STING → Dimeriza + Ativa TBK1 → IRF3 Fosforilado → Dimeriza + Translocal Núcleo → IFN-β! STING Agonistas = Adjuvantes Vacinas (+ Imunoterapia Tumoral!) STING Pathway Em HIV: Retrotranscritos (DNA Incompleto!) Ativam cGAS → Morte CD4+?
NLRP3 INFLAMMASOME (Dano INDIRETO = Vírus Ativa): NLRP3+ASC+Caspase-1 → Piroptose (Morte Inflamatória!) Libera IL-1β + IL-18 (Sem Sinal Peptídeo = Não Secretam Via ER-Golgi!) PAPEL Em SARS-CoV-2 (↑IL-1β + Hiperinflamação = "Citokine Storm") ```
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Interferon Tipo I: Mecanismo
``` IFN-α/β (INTERFERON TIPO I = RESPOSTA ANTIVIRAL CENTRAL!): IFN-β: Ubíquo (Fibroblastos, Epitelio); 1 Gene IFN-α: 13 Genes (pDC Produz MUITO = "IFN-α Powerhouse")! IFN-λ (TIPO III = IFN-λ1/2/3/4 = IL-28/29): Mucosas Específico (Pulmão+GI)!
RECEPTOR IFN-α/β (IFNAR1+IFNAR2 Heterodímero): JAK-STAT Canônico: IFNAR2 = JAK1 (Receptor Tipo II, Dentro!) IFNAR1 = TYK2 IFN → IFNAR Dimerização → JAK1+TYK2 Auto-Fosforilam → STAT1+STAT2 Fosforilados (pTyr701 e pTyr690) → STAT1+STAT2 Heterodímero + IRF9 = ISGF3 (IFN-Stimulated Gene Factor 3!) → Núcleo → Liga ISRE (IFN-Stimulated Response Elements) → TRANSCRIÇÃO DE +300 ISGs (IFN-Stimulated Genes)!
SINALIZAÇÃO NÃO-CANÔNICA: STAT1 Homodímero → GAS Elements (IFN-γ Pathway Sobrepõe) STAT3 (Algumas Células) → Anti-Inflamatório / IL-10-Like
PRINCIPAIS ISGs (MECANISMOS DE DEFESA): MX1/MX2 (GTPases Anti-Virais): MX1 = Nuclear (Ortomixovírus/Influenza!) → Inibe Transcriptase Viral MX2 = Citossólico (HIV!) → Bloqueia Nuclear Import Complexo HIV OAS (2'-5'-Oligoadenilato Sintetase) + RNAse-L: OAS Detecta dsRNA → Sintetiza 2-5A (Oligoadenilato) 2-5A Ativa RNAse-L → Degrada TODOS RNAs (Viral + Celular!) = Suicídio Parcial! CoV-2 Contramedida: NSP15 (EndoU) Degrada dsRNA Para Evitar OAS! PKR (Proteína Kinase R, EIF2AK2): Detecta dsRNA → Auto-Fosforila → Fosforila eIF2α → ↓Tradução Global! = ↓Síntese Proteína Viral + Celular (= Sacrifício Para Parar Vírus!) Vírus Contramedidam: Adenovírus VA RNA Satura PKR; Herpes ICP34.5 Dá-Ativa PKR IFIT1/2/3 (IFN-Induced Protein with Tetratricopeptide Repeat): Sequestra mRNAs Virais (5'-PPP = Não Metilados = Cap Ausente) = ↓Tradução Viral Seletivamente (Inato Não-Específico = Via 5'-PPP Discriminação) IFITM1/2/3 (IFN-Induced Transmembrane Proteins): Membrana Lipídica Alterada = ↑Rigidez = Bloqueia Fusão Viral (Envelopados = HIV, IAV, SARS!) IFITM3 SNP Rs12252-C (Caucasianos): Associado Influenza Severa! APOBEC3 (AID Família): Desaminase C→U em ssDNA Viral (HIV Retrotranscrição!) Vírus Contramedidam: HIV-VIF Ubiquitina+Degrada APOBEC3G! TETHERIN (BST-2, CD317): Ancora Partículas Virais Brotando à Membrana Plasmática = ↓Disseminação! HIV-VPU Antagoniza Tetherin (Degradação Lisossomal)
SUPRESSÃO RESPOSTA IFN PELOS VÍRUS: SARS-CoV-2: NSP3 (Deubiquitinase), NSP12+13+14+15 (Vários Pontos!), ORF3b, ORF6 (Bloqueia STAT Import!) HIV: Tat → Bloqueia IRF3 HSV: ICP34.5 → Reativa eIF2α (Anti-PKR); UL41 (VHS) Degrada mRNAs Influenza: NS1 = Liga dsRNA → Sequestra de RIG-I + Inibe PABPII = Múltiplos! ```
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Células NK e CTLs
``` CÉLULAS NK (NATURAL KILLER = CD56+CD16+CD3-): Inata! Não Necessitam de Apresentação Prévia ou Memória ATIVAÇÃO = BALANCE DE SINAIS (Ativadores vs Inibidores):
RECEPTORES INIBIDORES (KIRs = Killer Immunoglobulin-like Receptors): KIR2DL/KIR3DL = Liga MHC-I (HLA-A/B/C) = INIBE NK! ("Licensed to Kill") TEORIA "MISSING SELF" (Klas Kärre 1981!): Vírus Downregulam MHC-I Para Escapar CTLs → NK VÊ Ausência MHC-I = ATIVA! = NK e CTL Complementares (O Que Vírus Faz Para Evitar 1 = Sensível Ao Outro!) NKG2A+CD94 Heterodímero: Liga HLA-E = INIBIDOR Importante
RECEPTORES ATIVADORES: NKG2D: Liga MICA/MICB (Ligantes Stress!) = Células Infectadas/Tumorais! MICA/MICB = ↑ Em Infecção Viral + Câncer = "Eat Me Signal" NCRs (Natural Cytotoxicity Receptors) = NKp46+NKp30+NKp44: Ligam Ligantes Virais (Hemaglutinina Influenza → NKp46!) ADCC Via CD16 (FcγRIII = Liga IgG Opsonizando Célula Infectada = ADCC Killing!) CD244 (2B4) + CD96 (Variável = Ativador Ou Inibidor Contexto-Dependente)
MECANISMO KILLING NK: Mesmos CTLs: Gránulos = PERFORINA + GRANZIMA-A/B → Apoptose Alvo! FasL → FAS (CD95) = Via Extrínseca Apoptose TRAIL → TRAIL-R1/R2 (DR4/DR5) = Apoptose ADCC: CD16 → ITAM → Gránulo Exocitose Direcionada
LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS (CTLs = CD8+ ESPECÍFICOS): Requerem Apresentação Pela MHC-I (= TODAS Células Nucleadas Têm!) Processo: Vírus Infeta Célula → Proteína Viral Degradada Proteassoma (Ubiquitina!) → Peptídeo TAP (Transporter Associated with Antigen Processing): Leva Peptídeo Para ER! β2-Microglobulina + Cadeia α MHC-I + Peptídeo = Complexo Estável → Golgi → Superfície! TCR CD8+ Reconhece pMHC-I → TCR/CD3 Sinalização → Killing!
MATURAÇÃO CTL (Requer Ativação Completa): Sinal 1: TCR + pMHC-I Sinal 2: CD28 + B7 (CD80/CD86) OU NKG2D OU NKp46 (Células NK-Like!) Sinal 3: Citocinas (IL-12 = Th1 Commitment; IL-15 = Proliferação Memória) = SEM Sinal 2 = ANERGIA! (Não Killing, Não Morte = Tolerância!)
MECANISMO KILLING CTL: Sinapsa Imune Formada (= Directed Secretion = Não Mata Vizinhos!) GRÁNULOS CITOTÓXICOS: Perforina (Poros Em Membrana = Ca2+-Dependente!) + Granzima-B (Protease Serina = Ativa Caspase-3/8/9 Direto!) FasL (CD95L) Expression → FAS (CD95 = "Death Receptor") → Caspase-8 → APOPTOSE! = Virus Produtivo Interrompido + Célula Morta = Contenção Infecção! ```
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Memória Imune Antiviral
``` EXPANSÃO + CONTRAÇÃO CLONAL (MODELO LCMV = Lymphocytic Choriomeningitis Virus): FASE EXPANSÃO (Dias 0-8): CD8+ Específico Expande 10.000-100.000×! PICO (Dia 8): Máxima Quantidade CTLs CONTRAÇÃO (Dias 8-30): 90-95% Morrem! (Apoptose Programada = AICD) Bim (BCL-2 Interacting Mediator) Upregulation → Apoptose! IL-7 Receptor (CD127) ↓ Em Efetoras → Não Sobrevivem Sem IL-7 IL-15 + IL-7 = Sobrevivência Memória (CD127+ = Futuras Memória!) MEMÓRIA (Meses-Anos): 5-10% Efetoras Sobrevivem = MEMÓRIA! T Memória = CD127+ + CD122+ + CD44hi + Bcl-2hi
SUBSETS MEMÓRIA T: TCM (CENTRAL MEMORY, CD62L+ CCR7+): Residem Gânglios Linfáticos + Baço (= Órgãos Linfóides Secundários) Proliferação Robusta Após Re-Exposição = "Replenish" Toda Pool Alta Expressão IL-7Rα+IL-15Rβ = Self-Renewal! Baixa Capacidade Efetora IMEDIATA (Precisa Ser Reativada)
TEM (EFFECTOR MEMORY, CD62L- CCR7-): Circulam Sangue + Tecidos Periféricos (= Vigilância!) Alta Capacidade Efetora IMEDIATA (Liberação Rápida Granzima+IFN-γ) Menos Proliferativa
TRM (TISSUE-RESIDENT MEMORY, CD69+ CD103+ ou CD49a+): NÃO CIRCULAM! Ficam no Local (Pulmão, Intestino, Pele, SNC) PRIMEIRA LINHA Defesa Reinfecção Local! Maior Proteção Que Circulantes Para Infecções Mucosas! Vacinação Intranasal/Mucosal → TRM Pulmonar (Vs IM = Circulante Principalmente)
CORRELATOS IMUNIDADE (VACINAÇÃO): Anticorpos Neutralizantes = Correlato CLÁSSICO (IgG Neutralizante) CTLs: Correlato IMPORTANTE Para Vírus Sem Vacinas Eficazes (TB, HIV, SARS-CoV-2!) TRM: Emerging Correlate = Vacinas Mucosais Mais Promissoras? ```
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Referências
- Isaacs A, Lindenmann J. "Virus interference. I. The interferon." *Proc R Soc Lond B.* 1957;147(927):258–267.
- Stark GR, Darnell JE. "The JAK-STAT pathway at twenty." *Immunity.* 2012;36(4):503–514.
- Kärre K, et al. "Selective rejection of H-2-deficient lymphoma variants suggests alternative immune defence strategy." *Nature.* 1986;319(6055):675–678.
- Wherry EJ. "T cell exhaustion." *Nat Immunol.* 2011;12(6):492–499.
- Schenkel JM, Masopust D. "Tissue-resident memory T cells." *Immunity.* 2014;41(6):886–897.