## Células T Reguladoras: Tolerância e Autoimunidade
### Caracterização das Tregs
``` DEFINIÇÃO TREGS (CD4+ REGULATORY T CELLS): Subpopulação CD4+ Especializada Em SUPRIMIR Resposta Imune Previne Autoimunidade + Alergia + Respostas Excessivas MAS Também Pode Suprimir Imunidade Antitumoral (PROBLEMA Em Câncer!)
FENOTIPO TREGS: CD4+ (= Célula T Helper) CD25+ (IL-2Rα = Alta Expressão = Marker Histórico) FOXP3+ (= MASTER REGULATOR TRANSCRIPTION FACTOR = MAIS ESPECÍFICO!) CD127- (IL-7Rα = BAIXA Expressão Em Tregs = Marcador Negativo) CTLA-4+ (Constitutivamente Expresso = Mecanismo Supressão!) Helios+ (nTreg = Tímica Origem), IKZF2 (= Helios Marcador) CCR4+CCR8+CXCR3- (Homing Tecidos; CCR4 = Alvo Mogamulizumabe!) IL-2 CONSUMIDORES! (CD25 Alto → Depletem IL-2 Microambiente → Privação Efetoras)
FOXP3 (FORKHEAD BOX P3): GENE NO CROMOSSOMO X (Xp11.23)! = MASTER REGULATOR DIFERENCIAÇÃO TREG! FOXP3 Regula Transcrição De: ↑IL-2Rα (CD25), ↑CTLA-4, ↑IL-10, ↑TGF-β1, ↑CD73, ↑LRRC32 (GARP) ↓IL-2, ↓IL-4, ↓IL-17, ↓IFN-γ (= Suprime Citocinas Pró-Inflamatórias!) COMPLEXO: FOXP3+AML1/RUNX1 = Ativa CD25+CD103 FOXP3+NFAT = Ativa CTLA-4 FOXP3+NF-κB = INIBE NF-κB! (↓Citocinas Pró-Inf) ```
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## Origem das Tregs
``` nTREGS (NATURAL/TÍMICA ORIGIN): Desenvolvem no TIMO (= Seleção Especial = "Timo-Derived") MECANISMO: Células com TCR "Alta Afinidade" Para Self-Peptídeo/MHC: Normal = Deletadas! MAS Algumas Com ALTA Afinidade (Mas Não MUITO Alta) → Nível Ideal → FOXP3 EXPRESSO! IL-2 Tímica + TCR Sinalização Forte = ↑FOXP3 = "Escolhidas Para Regulação" (Em Vez de Morte ou Sobrevivência Normal) PROPORÇÃO: 5-10% De Todos CD4+ Periféricos = nTregs! ESTABILIDADE: Muito Estável (FOXP3 Mantido Com Pressão Do Microambiente)
pTREGS (PERIFÉRIC/INDUCED = iTregs): Induzidas NA PERIFERIA de CD4+ Convencional Naïve! CONDIÇÕES: TGF-β + IL-2 (Tríade = A Mais Usada In Vitro) Ácido Retinoico (RA = Vitamina A Metabólito, Via RAR) = Tecido Mucoso Intestinal! RA + TGF-β = ↑Tregs Intestinais (= Tolerância Alimentos!) IL-10 (Autocrina Amplificação) Antígeno Crônico Baixa Dose INSTABILIDADE: iTregs Podem Perder FOXP3 Se Microambiente Pró-Inflamatório! = "FOXP3 Instability" = Viram Th1 OU Th17 = ↑Autoimunidade!
TR1 CELLS (TIPO 1 REGULADORAS = IL-10 PRODUCERS): NÃO Expressam FOXP3 Constitutivamente! Produzem ↑↑ IL-10 + TGF-β1 Geradas Por Estímulo Cr+ônico IL-10 + Antígeno = TOLERÂNCIA ORAL (Alimentos = IL-10 Mucosa!)
TH3 CELLS: TGF-β PRODUTORES = Tolerância Via TGF-β Descritas Originalmente Em Tolerância Oral (Lewis Rats) ```
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## Mecanismos de Supressão
``` MECANISMOS SUPRESSÃO TREGS (MÚLTIPLOS!):
1. SUPRESSÃO POR CONTATO (VIA CTLA-4): Tregs Expressam CTLA-4 Constitutivamente (= Vantagem Competitiva vs Efetoras!) CTLA-4 em Treg Liga CD80+CD86 Em APC → 2 Efeitos: a. COMPETIÇÃO com CD28 (Efetoras) → ↓Co-Estimulação T Efetoras! b. TRANS-ENDOCITOSE: CTLA-4 "Rouba" CD80/86 da APC → ↓B7 Em APC → ↓Co-Stimulação! c. INDUZ IDO: CTLA-4 Sinaliza Para DC → ↑IDO (Indoleamine Dioxygenase) → ↓Triptofano → ↓T Efetoras!
2. CITOCINAS SUPRESSORAS: IL-10 (= "Citocina Anti-Inflamatória Par Excellence"): → ↓MHC-II+CD80/86 Em APCs → ↓Ativação T → ↓TNF+IL-12+IL-23 Em Macrófagos → ↑FoxO3 Em T Efetoras → ↓Proliferação TGF-β1 (LATENTE = GARP Âncora Em Superfície Treg!): GARP (LRRC32) + Prolatent-TGF-β1 → Ativação Local (Integrins!) TGF-β → SMAD2/3 → ↓IL-2 + ↓IFN-γ Em Efetoras; ↑FOXP3 Em Novas Tregs IL-35 (IL-12A p35 + IL-27B/EBI3 = Heterodímero = TREG Específico!): Recentemente Descoberta = ↓T Efetoras; Pouco Estudada Clinicamente
3. DEPLEÇÃO IL-2 (PRIVAÇÃO METABÓLICA): IL-2 = Citocina Sobrevivência/Proliferação T Efetoras (Principal!) Tregs: ↑CD25 (IL-2Rα = MUITO Alta Afinidade!) → Captam IL-2 Eficientemente! = "Sink" de IL-2 → ↓IL-2 Disponível Para Efetoras → ↓Proliferação Efetoras
4. CITOLISE: Tregs Podem Matar Células Alvo Via: Granzima A/B (Granzima A = Específica! Vs CTL = Granzima B) FasL (FAS+ CD4+ = Matar) = Mais Relevante Em Locais Específicos (Tumores!)
5. DISTÚRBIO METABÓLICO: CD39+CD73 Em Tregs → Conversão ATP → ADP → AMP → ADENOSINA! Adenosina → A2A Receptor Em Efetoras → ↑AMPc → ↓Efetora Função! = Mecanismo Importante Em Tecidos Periféricos (Tumores, Locais Crônicos)
6. LAG-3 (Em Tregs = INIBE APCs!): LAG-3 Em Tregs Liga MHC-II Em DCs/Macrófagos → ↓Maturação DC! = ↓Apresentação Antígeno ```
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## IPEX e Doença
``` SÍNDROME IPEX (IMMUNE DYSREGULATION, POLYENDOCRINOPATHY, ENTEROPATHY, X-LINKED): CAUSA: MUTAÇÃO FOXP3 (Gene Em X = X-Linked = Meninos!!) = SEM TREGS FUNCIONAIS = AUTOIMUNIDADE SISTÊMICA DEVASTADORA! MANIFESTAÇÕES (NEONATAL/INFÂNCIA PRECOCE): ENDOCRINOPATIA: DM TIPO 1 (Quase 100%! = Início Neonatal Precoce = Deve Suspeitar IPEX!) Tireoidite Autoimune Adrenalite Autoimune ENTEROPATIA (80%): Diarreia Intratável, Má-Absorção, Enteropatia Perdedora Proteína Histologia: Atrofia Vílosa + Infiltrado Linfocitário (Como Doença Celíaca!) DERMATITE: Eczema, Psoríase-Like CITOPENIAS AUTOIMUNES: Anemia Hemolítica, Trombocitopenia (ITP) INFECÇÕES RECORRENTES (Imunodepressão + Autoimunidade = Paradoxo) NEFRITE
DIAGNÓSTICO: FOXP3 Sequenciamento Genético! Baixos Tregs No Sangue + FOXP3 Expressão ↓ HbA1c ↑ (DM1) + Anti-Insulina + Anti-GAD67
TRATAMENTO: IMUNOSUPRESSÃO: Ciclosporina/Sirolimo/Tacrolimo (Temporário = Controla Mas Não Cura) TRANSPLANTE (TCTH = ÚNICO TRATAMENTO CURATIVO): Restaura Tregs Funcionais FOXP3+ Pode Reverter DM1 Se Precocemente! Risco Procedimento (Mortalidade 10-30% Conforme Estado)
TREGS EM TUMORES: Acumulação Tregs No Tumor Microambiente (TME) = ↑↑ Em Vários Cânceres! ↑Tregs = ↑EVASÃO TUMORAL = PIOR PROGNÓSTICO (Ex: Câncer Ovário = Mais Tregs = Pior Sobrevida!) Mecanismo Recrutamento: CCL22 (DC Tumorais) → CCR4 Em Tregs → Migração Ao Tumor! TERAPIAS DEPLETANDO TREGS: IPILIMUMABE (Anti-CTLA-4 = Também Depleta Tregs Intratumorais Via ADCC FcγRIIIa!) MOGAMULIZUMABE (Anti-CCR4 IgG1) = Depleta Tregs CCR4+ (FDA ATLL/MF) Daclizumabe (Anti-CD25): Depleção Tregs (Retirado Por Encefalite) Anti-CCR4-drug conjugate (Em Desenvolvimento) ```
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## Referências
1. Fontenot JD, et al. "Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells." *Nat Immunol.* 2003;4(4):330–336. 2. Sakaguchi S, et al. "Regulatory T cells and immune tolerance." *Cell.* 2008;133(5):775–787. 3. Wildin RS, et al. "X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy." *Nat Genet.* 2001;27(1):18–20. 4. Onizuka S, et al. "Tumor rejection by in vivo administration of anti-CD25 (interleukin-2 receptor alpha) monoclonal antibody." *Cancer Res.* 1999;59(13):3128–3133. 5. Fehervari Z, Sakaguchi S. "CD4+ Tregs and immune control." *J Clin Invest.* 2004;114(9):1209–1217.