Células B: Desenvolvimento e Ativação
Desenvolvimento na Medula Óssea
``` ESTÁGIOS (MEDULA ÓSSEA): PRO-B: REARRANJO LOCUS IgH (Pesada) → DH-JH → VH-DJHJH IL-7 + STROMAL Células → Proliferação + VDJ Recombinação (RAG1/RAG2!) TdT (Terminal Deoxynucleotidyl Transferase): Adiciona N-Nucleotídeos em V-D-J = ↑Diversidade! (Mas Não Presente em BCR Periférico = Processo Pós-Natal)
PRE-B: VH EXPRESSO + Cadeia Leve Substituta (SLC=VpreB+λ5) = PRE-BCR! PRE-BCR Sinaliza → PARADA Rearranjo IgH (EXCLUSÃO ALÉLICA!) = Garante 1 Cadeia Pesada Funcional Por Célula → Proliferação + Início Rearranjo Cadeia Leve (IgL: VL-JL, Sem D!) Primeiro κ (Kappa, 60% Humanos), Depois λ Se κ Falha
IMATURA-B (IgM Superfície): IgM BCR (μ) Expresso = PONTO SELEÇÃO NEGATIVA! Auto-Reativo (Liga Self-Antígenos?): 1. RECEPTOR EDITING: Novo Rearranjo Cadeia Leve → Mudar Especificidade 2. DELEÇÃO (Apoptose): Alta Afinidade = Deletado! 3. ANERGIA: Exposição Crônica Baixa Afin = Anérgico (Funcional Silêncio)
MADURA-B (IgM + IgD, Saída Para Circulação): Coexpressa IgM + IgD (Splicing Alternativo μ+δ mRNA!) Circula em Sangue Periférico Aguardando Antígeno
REARRANJO VDJ (RECOMBINAÇÃO V(D)J): RAG1+RAG2 (RECOMBINASE) Reconhece RSS (Recombination Signal Sequences) Regra 12/23: RSS com 12-Spacer APENAS Liga RSS com 23-Spacer (Previne Erros!) DSB (Double-Strand Break) → Hairpin → Articulação → Ligation! DIVERSIDADE JUNCIONAL: Hairpin Abertura Assimétrica (P-Nucleotídeos) + TdT (N-Nucleotídeos) DIVERSIDADE COMBINATÓRIA: VH (40 Funcionais) × DH (27) × JH (6) × VL (40) × JL (5) = Bilhões! ```
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BCR e Co-Receptores
``` BCR (B CELL RECEPTOR COMPLEX): Imunoglobulina de Superfície (IgM OU IgD = Naïve; IgG/A/E = Memória) + Hetrodímero Igα (CD79a) + Igβ (CD79b) = TRANSDUÇÃO SINAL! Igα+Igβ Têm ITAM (Imuno-Tyrosine Activation Motif) = Tyr Dupla Fosforilada
BCR SINALIZAÇÃO: BCR Liga Antígeno → Oligomerização BCR → Tyr Quinases Src-Family (Lyn, Fyn, Blk) → Fosforilam ITAM Tyr → Syk Recruta → Fosforila LAT + SLP-65 (BLNK) → BLNK → PI3K (Via Btk!) + PLC-γ2! BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE): BTK XLA (X-Linked Agammaglobulinemia) = Sem BTK → Sem Células B → Sem Imunoglobulinas! BTK Inibidores: IBRUTINIBE (Irreversível Cys481) = Aprovado CLL/MCL/WM! ACALABRUTINIBE, ZANUBRUTINIBE (Mais Seletivos = Menos EAs) PLC-γ2 → IP₃+DAG → ↑Ca²+ (→ Calcineurina → NFAT) + PKC → NF-κB + AP-1 PI3K → PDK1 → AKT → NF-κB
CO-RECEPTOR (CD19+CD21+CD81 = AMPLIFICA 10.000×!): Antígeno Opsonizado com C3d → CR2/CD21 Liga C3d → Co-Liga BCR (Antígeno Mesmo!) = AGRUPAMENTO BCR+Co-Receptor! CD19 = ITAM Análogo → Syk Recruta → Amplia Sinal B! Mecanismo: Complemento C3d = "Adjuvante Molecular" Natural → ↑10.000× Resposta B! Rituximabe: Anti-CD20 (Não CD19!) = Destroi Células B Via ADCC Blinatumomabe: Anti-CD19+Anti-CD3 = T Killing B ```
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Centro Germinativo: Hipermutação e Switch
``` CENTRO GERMINATIVO (GC = ESTRUTURA ESPECÍFICA EM LINFONODO/BAÇO): ZONA ESCURA (DZ = Dark Zone): Centroblastos (Rápida Divisão!) → HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA (AID = Principal Mecanismo!) ZONA CLARA (LZ = Light Zone): Centrócitos (Pouca Divisão) → SELEÇÃO (Afinidade) por FDCs (Folicular Dendritic Cells = Antígeno!) → Tfh (T Folicular Helper) Fornece CD40L+IL-21 (Sobrevivência!)
HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA (SHM = DIVERSIDADE SECUNDÁRIA): AID (ACTIVATION-INDUCED CYTIDINE DEAMINASE): Desaminase = Converte CITIDINA (C) → URACIL (U) em ssDNA! UNG2 (Uracil DNA Glycosylase) → Remove U → AP Site → Replicação = MUTAÇÃO! Error-Prone Polimerases (Rev1, Polη) Preenchem AP Site = ↑Mutações em CDRs! Alvo Preferencial: WRCY Motivos (W = A/T, R = A/G) = Hot-Spots RESULTADO: ~1 Mutação/kbp/Divisão em V-Regions! (10⁶× Mais que Taxa Espontânea) OBJETIVO: Gerar Variantes com Maior OU Menor Afinidade → SELEÇÃO!
SELEÇÃO POR AFINIDADE (MATURAÇÃO AFINIDADE): Centrócito Retorna LZ → Compite por Antígeno Limitado em FDCs ALTA AFINIDADE: Antígeno Capturado → BCR Internaliza → Apresenta MHC-II → CD4 Tfh (ICOS+PD-1+CXCR5+BCL-6) → CD40L+IL-21 = SINAL SOBREVIVÊNCIA! Célula Sobrevive e Prolifera BAIXA AFINIDADE: Sem Antígeno → Apoptose (BIM, Sem BCL-2 Anti-Apoptótico) CICLO: DZ → SHM → LZ → Seleção → DZ (Novo Ciclo) = Maturação Progressiva Afinidade!
SWITCH DE ISÓTIPO (CLASS SWITCHING = CSR = MUDANÇA CLASSE ANTICORPO): AID TAMBÉM Media CSR (Mesmo Enzima = Dupla Função)! Modo: Recombinação Switch Regions (S-Regions) em LOCUS IgH Exemplo: Sμ + Sγ1 → Loop Excisado → VDJ Liga a Cγ1 → IgG1! QUE ISÓTIPO? = Citocinas do Microambiente DETERMINAM: IL-4+IL-13 (Tfh/Th2) → IgE (Alergia, Antihelmíntico) IL-4 (Th2) → IgG1 (Humanos: IgG4) IFN-γ (Th1) → IgG2a (Humanos: IgG1+IgG3) TGF-β → IgA (+ APRIL, BAFF) IL-21 (Tfh) → Favorece IgG3/IgA Switching
ISOTIPOS FUNCIONAIS: IgM (Pentâmero): 1ª Linha Primária Resposta; Melhor Fixação Complemento IgG (Monômero): Principal; 4 Subclasses (IgG1 > IgG2 > IgG3 > IgG4); Cruza Placenta! IgA (Dímero+SC): Mucosas (Saliva, Leite Materno); Fc αR (FcαRI = CD89) IgE (Monômero): Alergia (Liga FcεRI em Mastócitos/Basófilos) + Antihelmíntico IgD (Monômero): BCR Co-Expresso com IgM em Naïve B (Função Não Clara) ```
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Plasma Cells e Memória B
``` PLASMOBLASTOS (Saem do GC Precocemente, Short-Lived): Proliferam Rapidamente → Secretam Anticorpos em Grande Quantidade Dias a Semanas de Vida Fornecem Anticorpos Rápidos na Resposta Aguda
PLASMA CELLS DE LONGA DURAÇÃO (LONG-LIVED PLASMA CELLS = LLPCs): Migram Para Nichos de Sobrevivência: MEDULA ÓSSEA (Principais!) + Baço Sobrevivem ANOS a DÉCADAS! Mecanismo Sobrevivência: CXCL12 + IL-6 + APRIL + BAFF (Do Nicho) Não-Divident = Alta Secreção Anticorpo Contínua (Imunidade Humoral Longa Duração!) BCMA (B Cell Maturation Antigen = TNFRSF17): Receptor para APRIL+BAFF nos LLPCs! ALVO EM MIELOMA MÚLTIPLO (MM = Expansão Monoclonal Plasma Cells!): Daratumumabe (Anti-CD38, Que Co-Expressa em MM) Cilta-cel, Ide-cel (CAR-T Anti-BCMA)! Belantamab Mafodotin (ADC Anti-BCMA) Teclistamab (Bispecífico Anti-BCMA+Anti-CD3)
CÉLULAS B DE MEMÓRIA: Desenvolvidas No GC (Ou Extra-Folicular Em Certos Contextos) Expressam: IgG+IgA+IgE na Superfície (= Já Fizeram Switch!) + BCR Alta Afinidade! Longevidade: Décadas (Independente de Antígeno!) Via BAFF+APRIL RE-EXPOSIÇÃO AO ANTÍGENO: Resposta MUITO Mais Rápida (Dias vs Semanas Primária) MUITO Mais Alta Magnitude (↑IgG) MUITO Mais Alta Afinidade (Já Maturada!) = BASE IMUNOLÓGICA DAS VACINAS!
BCELLS REGULATÓRIAS (BREGS): IL-10 Produtoras (B10 Cells!) ↓Resposta Imune, Induzem Tolerância ↑Em Autoimunidade Crônica (Reativa?) + Tumores (Supressão Antitumoral?) Marcadores: CD24hiCD38hi (Transitional-Like), CD24hiCD27+ (Memory-Like) ```
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Referências
- Victora GD, Nussenzweig MC. "Germinal centers." *Annu Rev Immunol.* 2012;30:429–457.
- Muramatsu M, et al. "Class switch recombination and hypermutation require activation-induced cytidine deaminase (AID)." *Cell.* 2000;102(5):553–563.
- Rawlings DJ, et al. "The B cell calculus." *J Exp Med.* 2012;209(9):1527–1541.
- Shlomchik MJ, et al. "B cells in the germinal center." *J Exp Med.* 2019;216(9):2019–2028.
- Halliley JL, et al. "Long-lived plasma cells are contained within the CD19(-) CD38(hi) CD138(+) subset in human bone marrow." *Immunity.* 2015;43(1):132–145.