Homocisteína: O Aminoácido Que Não Deve Acumular
Origem Endógena — Não Vem da Dieta
Homocisteína (Hcy):
- Aminoácido tiol de 4 carbonos (similar a Cisteína mas com um CH₂ extra)
- Não é proveniente da dieta — é produto intermediário do metabolismo de Metionina
- Rota: Metionina (dieta) → SAM → SAH → SAHH → Hcy
O "Hub" Metabólico:
- Hcy tem dois destinos obrigatórios:
1. Remetilação: Hcy + 5-MTHF + B12 (via MetSintase) → Metionina (ciclo da metilação fecha) 2. Transulfuração: Hcy + Serina + B6 (via CBS) → Cistationina → Cisteína → Glutationa
Regulação:
- Alta SAM → Inibe CBS → mais remetilação (preserva SAM)
- Alta SAM → Inibe MTHFR de maneira alostérica → menos 5-MTHF disponível
- Deficiência de B12/B9 → Remetilação comprometida → Hcy acumula
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Valores de Referência e Prevalência
Homocisteína Plasmática em Jejum: | Categoria | Hcy Total | Prevalência | |---|---|---| | Normal | <10-15 µmol/L | — | | Hiperhomocisteinemia Leve | 15-30 µmol/L | ~5-10% população | | Moderada | 30-100 µmol/L | — | | Grave (Homocistinúria) | >100 µmol/L | ~1:200.000 (CBS mutado) |
Fatores que Elevam Hcy:
- Deficiência de B12, B9 (folato) e B6 (mais impacto: B12 e B9)
- Polimorfismo MTHFR C677T (TT = 10-15% dos caucasianos)
- Insuficiência renal (Hcy excretada pelos rins)
- Hipotireoidismo (menos catabolismo de Hcy)
- Medicamentos: Metotrexato (inibe DHFR → menos THF → menos 5-MTHF), Metformina (inibe absorção de B12), Estatinas (menos B12?)
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Mecanismos de Dano Vascular
Como Hcy Causa Aterosclerose e Trombose
1. Lesão Endotelial (Auto-Oxidação de Hcy): ``` Hcy (tiol livre) ↓ Auto-oxidação (O₂ catalisada por Cu²⁺/Fe³⁺) H₂O₂ + O₂•⁻ + Hcy•⁻ (radical tiil de Hcy) ↓ Estresse Oxidativo ↓ Célula Endotelial: NF-κB ativo → VCAM-1, ICAM-1, MCP-1, E-Selectina ↓ Disfunção Endotelial → Menos Óxido Nítrico (NO) ↓ Recrutamento de Monócitos → Macrófagos → Células Espumosas → Placa aterosclerótica ```
2. Ação Protrombótica:
- Hcy inibe Trombomodulina (receptor endotelial) → Trombomodulina-Trombina menos eficaz → Proteína C menos ativada → Fator Va e VIIIa não inativados → Mais trombose
- Hcy inibe tPA (ativador de plasminogênio tecidual) → menos fibrinólise → mais coágulos
- Hcy pode ativar Fator XII (Contato) → mais ativação da Cascata Intrínseca
3. Hipometilação de DNA:
- Hcy alta → SAH alta (SAHH equilibrada) → SAH inibe Metiltransferases → Menos metilação de DNA → Genes de inflamação desreprimidos → Aterosclerose
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MTHFR C677T e Hiperhomocisteinemia
Polimorfismo MTHFR C677T (rs1801133):
- Enzima MTHFR (Metileno-THF Redutase): Converte CH₂-THF → 5-MTHF (necessário para remetilação de Hcy via MetSintase)
- MTHFR precisa de FAD (Riboflavina, B2) como cofator
- Polimorfismo C677T: Troca Alanina por Valina (A222V) → enzima termolábil → menos ativa
- CC: Atividade 100% - CT (heterozigoto): Atividade ~65% - TT (homozigoto): Atividade ~30-45% → Hcy sobe ~25% em relação a CC
- Prevalência TT: ~10-15% caucasianos, ~20-25% mexicanos, ~10% asiáticos
Suplementação Específica:
- TT: Preferir 5-MTHF (metilfolato) ao invés de ácido fólico (que precisa de DHFR/MTHFR para ativar)
- TT + B2 deficiente → Hcy muito mais elevada → suplementar B2 também
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Evidências Clínicas: Reduzir Hcy = Benefício Cardiovascular?
HOPE-2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation 2) (Lonn E, *NEJM*, 2006):
- 5522 pacientes com DCV; vitaminas B (B9 2,5mg + B12 1mg + B6 50mg) × 5 anos
- Hcy reduzida em 25% vs. placebo
- Resultado primário (infarto + AVC + morte CV): Sem diferença significativa
- EXCETO: AVC reduzido em 25% (HR 0.75, p=0.04) — benefício significativo
VITATOPS (2010): Meta-análise; B vitaminas reduzem risco de AVC mas não de infarto
Conclusão Atual: Redução de Hcy com vitaminas B reduz risco de AVC mas não de infarto — pode indicar que Hcy é mais marcador em alguns contextos ou que a patofisiologia de AVC e infarto diferem
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Abordagem Clínica
Para Hiperhomocisteinemia:
- Ácido Fólico 0,4-5mg/dia (ou 5-MTHF em TT)
- Vitamina B12 0,5-2mg/dia (especialmente em idosos)
- Vitamina B6 10-50mg/dia
- Suplementação reduz Hcy em ~20-30% (média de estudos)
Metas:
- Risco cardiovascular: Hcy <10-12 µmol/L
- Neurológico (cognição, demência): Manter <10 µmol/L
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Referências
- Lonn E, et al. "Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease." *N Engl J Med.* 2006;354(15):1567–1577.
- Loscalzo J. "The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia." *J Clin Invest.* 1996;98(1):5–7.
- Clarke R, et al. "Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease." *N Engl J Med.* 1991;324(17):1149–1155.
- Frosst P, et al. "A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase." *Nat Genet.* 1995;10(1):111–113.
- Smith AD, et al. "Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment." *PLoS One.* 2010;5(9):e12244.
- VITATOPS Trial Study Group. "B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial." *Lancet Neurol.* 2010;9(9):855–865.