Sistema HLA/MHC: O Passaporte Molecular do Self
O Locus HLA no Cromossomo 6
Organização Genômica (6p21.3, ~4Mb): ``` Centrômero → Região Classe II → Classe III → Classe I → Telômero
Classe I: HLA-A, HLA-B, HLA-C (Clássicas + Polimórficas) HLA-E, HLA-F, HLA-G (Não-Clássicas) Classe III: C4, C2, FB (Complemento); TNF; HSP70 Classe II: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP HLA-DM (Editor de CLIP); TAP1/2; Tapasina ```
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MHC-I: Apresentação Endógena
Estrutura: ``` Cadeia α (44kDa, Polimórfica, 3 Domínios): α1 + α2 = Sulco de Peptídeo (Fechado, 8-11aa, 2 Âncoras: P2 e P9) α3 = Liga CD8 (Co-Receptor de CTL) β2-Microglobulina (β2m, 12kDa, Cromossomo 15): Estabilizadora Peptídeo: 8-11aa com Âncoras Específicas de Alelo (p.ex. P2=Leu, P9=Val p/ HLA-A*02) ```
Via de Processamento Endógena: ``` Proteína Endógena (Viral/Tumoral) → Ubiquitinação → Proteassoma 26S → Peptídeos 8-10aa → Citoplasma → TAP1/2 (ABC Transporter no RE): Translocação ao Lúmen do RE (ATP-Dep.) → Complexo de Carregamento de Peptídeos (PLC): Tapasin-MHC-I (Guia + Edita) + Calreticulina + ERp57 → Peptídeo de Alta Afinidade → MHC-I Estável → β2m Associa → Golgi → Superfície → Reconhecimento por CD8+ CTL ```
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MHC-II: Apresentação Exógena
Estrutura: ``` Cadeia α (34kDa) + Cadeia β (29kDa) = Heterodímero α1 + β1 = Sulco de Peptídeo (ABERTO, 13-25aa) β2 = Liga CD4 (Co-Receptor de T Helper) ```
Via de Processamento Exógena: ``` Antígeno Exógeno → Endocitose/Fagocitose → Endossomo/Lisossomo → Catepsinas (B, D, L, S): Degradação Parcial
MHC-II Sintetizado no RE: α + β + Cadeia Invariante (Ii = CD74): Ii-CLIP Ocupa Sulco → Sem Auto-Antígeno! Ii Direciona MHC-II para MIIC (MHC Class II Compartment) → Catepsinas Clivam Ii → Deixam CLIP → HLA-DM: Remove CLIP → Carrega Peptídeo de Alta Afinidade → MHC-II/Peptídeo → Superfície → Reconhecimento por CD4+ T Helper ```
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Polimorfismo HLA: O Sistema Mais Diverso do Genoma
Contagem de Alelos (IMGT/HLA 2024): | Locus | Alelos | |---|---| | HLA-A | 3.900+ | | HLA-B | 5.000+ | | HLA-C | 4.000+ | | HLA-DRB1 | 2.700+ | | HLA-DQB1 | 1.500+ |
Significância: Cada Alelo Tem Sulco Diferente → Apresenta Conjunto Diferente de Peptídeos → Imunidade Individualizada.
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Transplante e Compatibilidade HLA
Critérios de Compatibilidade: ``` Órgão Sólido (Rim): HLA-A, B, DR = 6/6 = Melhor Cada Mismatch: ↑ Risco de Rejeição Crônica + Anti-HLA DSAs
MO/TCTH (Células-Tronco Hematopoéticas): HLA-A,B,C,DRB1,DQB1 = 10/10 GvHD: T do Doador Reconhece HLA-Mismatched do Receptor → Ataca GvL: Efeito Desejado (Mata Leucemia Residual) ```
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Doenças HLA-Associadas
| HLA | Doença | RR Aproximado | |---|---|---| | HLA-B27 | Espondilite Anquilosante | ~87× | | HLA-DQ2/DQ8 | Doença Celíaca | ~20× | | HLA-DR4 | Artrite Reumatoide | ~4× | | HLA-DQ6 (DQB1*06:02) | Narcolepsia | ~250× | | HLA-B*57:01 | Hipersens. Abacavir | ~117× | | HLA-B*15:02 | Stevens-Johnson/Carbamazepina | ~110× |
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Referências
- Neefjes J, et al. "Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation." *Nat Rev Immunol.* 2011;11(12):823–836.
- Bjorkman PJ, et al. "Structure of the human class I histocompatibility antigen, HLA-A2." *Nature.* 1987;329(6139):506–512.
- Duquesnoy RJ, Hosseini RA. "HLA antigen mismatching and solid organ transplantation." *Transplantation.* 2018;102(12):1957–1969.
- Shiina T, et al. "The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease." *J Hum Genet.* 2009;54(1):15–39.
- Sollid LM, Jabri B. "Triggers and drivers of autoimmunity: lessons from coeliac disease." *Nat Rev Immunol.* 2013;13(4):294–302.
- Thorsby E. "A short history of HLA." *Tissue Antigens.* 2009;74(2):101–116.