## Cirrose Hepática: Fisiopatologia e Causas
``` CIRROSE (= FIBROSE HEPÁTICA AVANÇADA = IRREVERSÍVEL*!): HISTOLOGIA: NÓDULOS DE REGENERAÇÃO + BANDAS FIBROSAS! (= Desfigura Arquitetura Normal!) FISIOPATOLOGIA FIBROSE: Injúria Crônica (Qualquer Causa!) → Ativação CÉLULAS ESTRELADAS (HSC = Hepatic Stellate Cells!) HSC Quiescentes (Armazenam Vit A Em Gotículas Lipídicas!) → ATIVADAS POR TGF-β1! HSC ATIVAS: Proliferam + Produzem COLÁGENO TIPO I E III + MMP INIBIDORES! RESULTADO: DEPÓSITO MASSIVO DE COLÁGENO → FIBROSE → DISTORÇÃO SINUSOIDAL! *Reversibilidade Parcial: Tratamento Causa → Alguma Regressão Fibrose Em Estágios Iniciais!
CAUSAS CIRROSE: ÁLCOOL (#1 GLOBAL!): 80g/dia Homem, 50g/dia Mulher Por ≥ 10 Anos! CK-Mito Elevada + Razão AST/ALT > 2 (= "DE RITIS") = CLUE! Corpo De Mallory (Inclusões Hialinas Eosinofílicas = Agregados De Citoqueratina) ESTEATOHEPATITE ALCOÓLICA AGUDA (SAH): Febre, Icterícia, Função Diclofenaco Discriminador! (> 32 = GRAVE) TRATAMENTO GRAVE: PREDNISOLONA 40mg/dia × 4 Semanas (STIVAX/STOPAH) MASLD/MASH (= METABOLIC STEATOTIC LIVER DISEASE / MASH ANTIGO NAFLD/NASH): #1 PAÍS DESENVOLVIDOS! Associada A Síndrome Metabólica (Obesidade, DM2, HAS, Dislipidemia) FISIOPATOLOGIA: Lipotoxicidade (AGs Livres → Diacilglicerol → PKCε → ↑IR) + Disfunção Mitocondrial + Estresse Oxidativo + Inflamação (TNF-α, IL-6) + Fibrose (TGF-β!) TRATAMENTO MASH: RESSMETIROM (THRβ Agonista! = MAESTRO-NASH 2024!) APROVADO FDA 2024! Semaglutida/Tirzepatida (↓Histológico Em Ensaios!) = GLP-1 RAs Eficazes! HCV: Genótipo 1 (Mais Resistente Antes!); Cura Com DAAs (Sofosbuvir!) = SVR 95%+! HBV: Tenofovir/Entecavir = Supressão Viral (Não Cura HBsAg!); HBsAg Ativo = ↑Risco CHC! PBC (PRIMÁRIA BILIAR COLANGITE): AMA-M2 (95%!), Anti-gp210 (Grave!) CEP (Colangite Esclerosante Primária): ANCA-P+! Associada DII (PRINCIPALMENTE CU!) DOENÇA DE WILSON: ATP7B Mut → Cu Acumula (Fígado+Neurológico+Kayser-Fleischer!) HEMOCROMATOSE: HFE Mut (C282Y!) → Fe Acumula → Cirrose+DM+Artropatia+Hiperpigmentação! AUTOIMUNE: Anti-ANA/AML/SLA; ↑IgG; Pré-Corticoide+AZA
ESCORES DE PROGNÓSTICO: CHILD-PUGH (A=5-6, B=7-9, C=10-15): Componentes: Albumina + Bilirrubina + TP/INR + Ascite + Encefalopatia LIMITAÇÃO: Subjetivo (Encefalopatia/Ascite) MELD-Na (= TRANSPLANTE FÍGADO PRIORIZAÇÃO!): MELD = 3.78×ln(Bi) + 11.2×ln(INR) + 9.57×ln(Cr) + 6.43 MELD-Na: +1.32×(137-Na) − [0.24×(137-Na)×MELD] > 15: Benefício Transplante > Risco! > 40: Mortalidade 3M > 80%! ```
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## Hipertensão Portal e Varizes
``` HIPERTENSÃO PORTAL (HP): DEFINIÇÃO: GRADIENTE DE PRESSÃO VENOSA HEPÁTICA (HVPG) > 5 mmHg! HVPG = WHVP (Wedge) − FHVP (Free) = Mede Pressão Porta Indiretamente! CLINICAMENTE SIGNIFICATIVA: HVPG ≥ 10 mmHg (= Risco Descompensação!) VARIZES APARECEM: HVPG > 12 mmHg! RISCO SANGRAMENTO: HVPG > 12 + Varizes Grandes + Child B/C!
FISIOPATOLOGIA HP: HIPERTENSÃO SINUSOIDAL INTRA-HEPÁTICA: Fibrose → Distorção Sinusoidal → ↑Resistência Intra-Hepática HSC ATIVADAS: Contração! (Via ET-1 + α-SMA!) = ↑RESISTÊNCIA DINÂMICA! ↓Produção NO (Endotelial = eNOS) → Vasoconstrição Intra-Hepática! HIPERDÉBITO ESPLÂNCNICO PARADOXAL: ↑↑Pressão Porta → Mediadores Vasodilatadores (NO! CGRP! Substância P!) → Vasodilatação ESPLÂNCNICA! = ↑FC + ↑Débito Cardíaco (= "CIRCULAÇÃO HIPERDINÂMICA"!) = Mais Sangue → Porta! = CIRCULO VICIOSO: ↑Resistência Hepática + ↑Fluxo Porta = AMPLIFICA HP!
VARIZES ESOFAGIANAS (COMPLICAÇÃO HP!): FORMAÇÃO: HP → Circulação Colateral (Porta → Sistêmica!) Via Esôfago (E Reto, Umbigo!) Cabeça-de-Medusa (Umbilical!), Hemorroidas (Não Causa Sangramento Grave!) SANGRAMENTO VARIZEAL (= EMERGÊNCIA! Mortalidade 15-20% Por Episódio!): CLÍNICA: Hematêmese Maciça Indolor OU Melena Hematoquesia Associada TRATAMENTO AGUDO: 1. OCTREOTIDA IV (50 mcg Bólus + 50 mcg/h × 3-5 Dias!) OU Terlipressina 2mg Q4h = Vasoconstritores Esplâncnicos → ↓Fluxo Porta → ↓Pressão Varizes! 2. ANTIBIÓTICO PROFILÁTICO: NORFLOXACINO VO OU CEFTRIAXONA IV × 7 Dias! (= Reduz PBE + Hemorragia Recorrência + ↓Mortalidade!) 3. ENDOSCOPIA URGENTE (12-24h Estabilização!): BANDING VARIZEAL! (= EVL = Elastic Varices Ligation) Alternativa: ESCLEROTERAPIA (Menos Segura = Mais Complicações!) 4. PPI IV (Profilaxia Úlcera Pós-Banding!) FALHA DE BANDING (= Sangramento Refratário): TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) = URGÊNCIA! = Cria Anastomose Intra-Hepática Porta → Veia Hepática → ↓Pressão Porta! RISCO TIPS: ENCEFALOPATIA HEPÁTICA (↑Shunt NH₃ → Cérebro!) = 30%! Balão de Sengstaken-Blakemore (= Temporização Até TIPS/Cirurgia!)
PROFILAXIA VARIZES: PRIMÁRIA (Nunca Sangraram!): Beta-Bloqueadores: PROPRANOLOL (20-40mg BID) OU CARVEDILOL (6.25-12.5mg QD!) = ↓Débito → ↓Fluxo Porta CARVEDILOL: ↑Potente Via Também ↓Resistência Intra-Hepática (α1-Bloqueio!) = ↓HVPG Mais! Varizes Grandes OU Alto Risco → EVL (Banding) Preventivo! SECUNDÁRIA (Pós-Sangramento!): BETA-BLOQUEADOR + EVL PERIÓDICO = PADRÃO OURO! TIPS Se Falha OU Alto Risco! ```
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## Ascite, PBE e Encefalopatia Hepática
``` ASCITE (= ACÚMULO LÍQUIDO PERITONEAL = COMPLICAÇÃO MAIS COMUM CIRROSE!): FISIOPATOLOGIA: HP → ↑Pressão Sinusoidal → Linfa Hepática > Drenagem → Exudação Para Peritoneal! Vasodilatação Esplâncnica + Retenção Sódio (↑RAAS + ↑ADH Por ↓Volemia Relativa!) = Rins Retêm Na e H₂O → Edema + ASCITE! DIAGNÓSTICO: PARACENTESE DIAGNÓSTICA (Sempre No 1ª Apresentação!) SAAG = Albumina Sérica − Albumina Ascítica! SAAG ≥ 1.1 = HP! (Cirrose, ICC, Budd-Chiari) SAAG < 1.1 = NÃO-HP! (TB Peritoneal, Carcinomatose, Nefrótica) Celularidade: PMN > 250/mm³ = PBE! GRAUS: Grau 1 (Apenas USG), Grau 2 (Moderada = Barriga Moderada), Grau 3 (MACIÇA = Tensa!) TRATAMENTO: Na URINÁRIO: < 2g/dia (Rigoroso!) ESPIRONOLACTONA (100-400mg/dia = 1ª LINHA! Bloqueia Aldosterona!) FUROSEMIDA ADD-ON (40-160mg/dia): Razão 100:40 (Espiro:Furo = MANTER NORMAL Na!) PARACENTESE TERAPÊUTICA (Grau 3 OU Refratária!): Albumina 6-8g por litro removido > 5 litros! (= Evita SIH/SHR!) TIPS (Ascite Refratária = Não Responde Diuréticos Máxima Dose!) TRANSPLANTE = Definitivo!
PERITONITE BACTERIANA ESPONTÂNEA (PBE!): DEFINIÇÃO: PMN Ascítico ≥ 250/mm³ SEM Causa Cirúrgica! (= Infecção Monomicrobiana Do Líquido Ascítico! = E.coli #1, Klebsiella, Pneumococo) CLÍNICA: Febre + Dor Abdominal + Deterioração Função Hepática/Renal! MAS 30% ASSINTOMÁTICA! = Por Isso Paracentese Em QUALQUER Piora! TRATAMENTO: CEFOTAXIMA 2g IV Q8h × 5-7 Dias! (OU Amoxicilina-Clavulanato Se VO Tolerado!) ALBUMINA IV: 1.5 g/kg D1 + 1g/kg D3! (= PREVINE SHR-PBE = ↓Mortalidade 30%!) PROFILAXIA SECUNDÁRIA: NORFLOXACINO 400mg/dia VO (Indefinido!) PROFILAXIA PRIMÁRIA: NORFLOXACINO Se Proteína Ascítica < 1.5g/dL + Disfunção Renal/Hepática Grave!
ENCEFALOPATIA HEPÁTICA (EH): MECANISMO: AMÔNIA (NH₃) = CENTRAL! NH₃ Produzida: Bactérias Intestinais (Proteínas Não Digeridas → Urease!) + Músculos + Rins FÍGADO SAUDÁVEL: Converte NH₃ → UREIA (Ciclo Ureia!) + Glutamina CIRROSE: ↓Metabolismo Hepático NH₃ + SHUNT Portossistêmico (Amônia Bypass Fígado!) → NH₃ ↑↑ CÉREBRO: NH₃ → ASTROCITOS Convertem Glutamato → GLUTAMINA (Para Detox NH₃!) ↑Glutamina → EDEMA ASTROCITÁRIO (= Efeito Osmótico!) + NH₃ → ↑GABA Cerebral → Sedação + Inibição! FATORES PRECIPITANTES (HHE = HUNT Para Identificar E CORRIGIR!): Hemorragia GI! (Sangue = Proteína = NH₃!) = Mais Comum Infecção (PBE!) = Segundo Mais Comum Constipação → Mais Tempo Bacteria Com Proteína! Desidratação / Hipovolemia / Alcalose Sedativos (BDZ = EVITAR Em Cirrose!) / Opioides Hipocalemia (↑NH₃ Renal!) GRAUS (WEST-HAVEN): I (Irritabilidade/Invertimento Sono) → IV (COMA!) DIAGNÓSTICO: Fator Precipitante + NH₃ ↑ (Útil Mas Não Perfeito Correlação!) + EEG (Ondas Trifásicas!) TRATAMENTO EH: TRATAR CAUSA! (Corrigir HGI, Tratar Infecção, Hidratar, Parar Sedativos!) LACTULOSA: 15-45 mL 2-4×/Dia → Meta 2-3 Evacuações/Dia! ↓pH Cólon (Lactulose → Ácido Lático!) → NH₃ → NH₄+ (Ionizado → NÃO Absorvido!) Efeito Osmótico (Purga!) RIFAXIMINA: 550mg BID! (= ANTIBIÓTICO NÃO-ABSORVIDO = Mata Bactérias Produtoras NH₃!) PROFILAXIA EH RECORRENTE! (Após 2ª Episódio!) ENSAIO BASS 2010: ↓Recorrência EH 58% vs 22% Placebo! L-ORNITINA L-ASPARTATO (LOLA): Substrato Para NH₃ → Ureia + Glutamina (Alternativa!)
SÍNDROME HEPATORRENAL (SHR): MECANISMO: Vasodilatação Esplâncnica EXTREMA → ↓Volemia Circulante Efetiva → SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO + RAAS + ADH → VASOCONSTRIÇÃO RENAL EXTREMA! = Falência Renal Sem Lesão Renal Estrutural! (Rins Normais Em Transplante!) CRITÉRIOS SHR (TIPO 1 = AGUDO = MAIS GRAVE): Cirrose Com Ascite + Cr > 1.5 mg/dL (OU ↑50% Em 48h!) + SEM Outra Causa! SEM Resposta A Volume (NaCl 0.9% 1L) + SEM Medicação Nefrotóxica! TRATAMENTO SHR-1: TERLIPRESSINA 0.5-2mg Q4-6h! (= VASOCONSTRITORA ESPLÂNCNICA → MELHORA VC Circulante Efetivo!) + ALBUMINA 1g/kg D1 (Máx 100g) + 20-40g/dia! NORADELINA + Albumina (Se Sem Terlipressina) TIPS (Alguns Casos) / TRANSPLANTE = Cura! ```
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## PBC e CEP
``` PBC (COLANGITE BILIAR PRIMÁRIA = ANTIGO CPB = CIRROSE BILIAR PRIMÁRIA): AUTOIMUNE: Destruição CANALÍCULOS BILIARES INTRA-HEPÁTICOS PEQUENOS! = Colestase Crônica → Fibrose → Cirrose! ANTICORPOS: AMA-M2 (= ANTI-MITOCONDRIAL ANTI-M2 = 95% PBC!) = DIAGNÓSTICO! Anti-gp210 E Anti-sp100 (= MAIS ESPECÍFICOS! = Prognóstico Grave!) LABS: ↑FA (= Fosfatase Alcalina = PRINCIPAL!) + ↑GGT + ↑Bi (Tardio!) IgM ↑↑! (= Única Doença Hepática Com IgM Tão Elevada!) CLÍNICA: PRURIDO INTENSO (= Sais Biliares No Tecido!) ANOS Antes Outros Sintomas! Icterícia (Tardia!) MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS: Sjögren (70%!), Tireoidite, Artrite, Esclerodermia! OSTEOPENIA/OSTEOPOROSE (Colestase → ↓Vit D Absorção!) Xantelasma/Xantoma (↑Colesterol!) TRATAMENTO: ÁCIDO URSODESOXICÓLICO (UDCA 13-15 mg/kg/dia): Desloca AGs Biliares Tóxicos + ↑Secreção Biliar + Anti-Inflamatório MELHORA Labs + Sobrevida COMPROVADA! (70% Respondem = Normalizam FA!) NÃO RESPONDEM (FA Persistente ↑): Adicionar 2ª Linha! ÁCIDO OBETICÓLICO (OCA = Farnesoid X Receptor = FXR AGONISTA!): ENSAIO POISE: ↓FA Adicional 47% vs 10% Placebo! (Aprovado FDA 2016!) RISCO: Piora Prurido (↑Ácidos Biliares!) + Hipercolesterolemia! ELAFIBRANOR (PPARα/δ) E SELADELPAR (PPARδ) = APROVADOS 2024! BEZAFIBRATO (PPARα! = Fibratos = Off-Label No BR, 2ª Linha Europa!)
CEP (COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA): GRANDES E PEQUENOS DUCTOS BILIARES INTRA E EXTRA-HEPÁTICOS (= Estreitamento "Missanga"!) ANCA-P + (ANCA Perinuclear!) + Associada DII (70% = PRINCIPALMENTE CU!) COLANGIORRESONÂNCIA (MRCP = PADRÃO OURO!): Estenoses "Beaded Appearance" (= Missanga!) SEM TRATAMENTO EFICAZ COMPROVADO! (UDCA NÃO Melhora Sobrevida em CEP!) RISCO COLANGIOCARCINOMA! (10-15% = Rastreamento Anual CA19-9 + MRCP!) TRANSPLANTE = ÚNICO TRATAMENTO DEFINITIVO! ```
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## Referências
1. de Franchis R (Baveno VII Faculty). "Expanding consensus in portal hypertension." *J Hepatol.* 2022;77(4):1060–1084. 2. Caraceni P, et al. "Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial." *Lancet.* 2018;391(10138):2417–2429. 3. Corpechot C, et al. "A placebo-controlled trial of bezafibrate in primary biliary cholangitis." *N Engl J Med.* 2018;378(23):2171–2181. 4. Bajaj JS, et al. "A randomized clinical trial of obeticholic acid in patients with severe primary biliary cholangitis (POISE)." *Hepatology.* 2019;69(6):2423–2433. 5. Sort P, et al. "Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis." *N Engl J Med.* 1999;341(6):403–409.