## Anemias Hemolíticas: Classificação e Fisiopatologia
### Diagnóstico de Hemólise
``` INDICADORES DE HEMÓLISE: LDH ↑ (Liberado De Eritrócitos = LDH-1/LDH-2) BILIRRUBINA INDIRETA ↑ (Heme → Biliverdina → Bilirrubina Indireta!) HAPTOGLOBINA ↓ (Liga Hb Livre = Consumida = ↓↓ Em Hemólise Intravascular!) HEMOGLOBINÚRIA/HEMOGLOBINEMIA (Hemólise Intravascular Grave = Hb Livre No Plasma → Urina) RETICULÓCITOS ↑ (Medula Tenta Compensar = ↑Eritropoiese = Reticulocitose!) ESFERÓCITOS (Membrana Danificada = "Esfericidade Aumentada") COOMBS DIRETO (DAT = Direct Antiglobulin Test): + = AIHA (Auto-Anticorpo Em Superfície Hm!)
HEMÓLISE INTRAVASCULAR (DENTRO DOS VASOS): HPN, Crioglob., Incompatibilidade ABO, G6PD Aguda → Hemoglobinemia + Hemoglobinúria + Hemossiderinúria → ↓↓ Haptoglobina + ↑↑ LDH
HEMÓLISE EXTRAVASCULAR (BAÇO/FÍGADO = MAIS COMUM): Esferocitose, Talassemia, AIHA Quente → ↑Bilirrubina Indireta + Icterícia + Esplenomegalia → Haptoglobina Moderadamente ↓ (Não Ausente) ```
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## Defeitos Membrana Eritrocitária
``` ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA (EH = MAIS COMUM NA EUROPA!): PREVALÊNCIA: 1:2.000 (Norte Europa); AR Ou AD PROTEÍNAS AFETADAS (CITOESQUELETO ERITROCITÁRIO): ANKYRINA (ANK1) = Mais Comum! (50-60%): Liga Banda 3 Ao Citoesqueleto α-SPECTRINA (SPTA1): AD = Mild; AR = Severo! β-SPECTRINA (SPTB): AD (Moderado) BANDA 3 (SLC4A1): AD (Moderado) PROTEÍNA 4.2 (EPB42): Raro (Japão = Mais Comum Lá!) CONSEQUÊNCIA: ↓Coesão Membrana-Citoesqueleto → Perda Lipídeos → Esferócito! = Menor Volume, Maior Rigidez, NÃO Deformável = Sequestro Esplênico = HEMÓLISE!
DIAGNÓSTICO: ESFREGAÇO: Esferócitos (Sem Zona Pallor Central) CHCM ↑ (> 36 g/dL = PATOGNOMÔNICO!) FRAGILIDADE OSMÓTICA ↑ (Teste Osmótico = Esferócitos Lisam Em Menos NaCl Hipotônico) EMA Binding Test (Eosin-5'-Maleimide = Flow Cytometry) = MAIS SENSÍVEL/ESPECÍFICO! Coombs NEGATIVO! (Diferencia AIHA)
CLÍNICA: Anemia + Icterícia + Esplenomegalia (Tríade!) APLÁSTICA CRISE: Parvovírus B19 → Aplasia Eritróide Temporária = URGÊNCIA! LITÍASE Biliar (Pigmentar = ↑Bilirrubina Indireta → Bilirrubinatos)
TRATAMENTO: ESPLENECTOMIA: Cura 90%! (Esferócito Sobrevive = Não Mais Sequestrado!) Vacinar ANTES: Pneumo+Meningo+Hib (Asplenia = Risco Sepse Encapsulados!) Ácido Fólico: Suplementar (Demanda ↑ = ↑Eritropoiese)
ELIPTOCITOSE HEREDITÁRIA (HE): Espectrina α-β Dimerização Defeito → Eliptócitos Geralmente Leve Ou Assintomático (Vs EH) Forma Piropoiquilocitose (PyroP) = GRAVE = Criança (Variante Espectrina α)
ESTOMATOCITOSE HEREDITÁRIA: PIEZO1 Mutação (Proteína Canal Mecanosensível!) ↑Volume Eritrócito + Na+/K+ Equilíbrio Alterado ```
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## Defeitos Enzimáticos
``` G6PD DEFICIÊNCIA (MAIS COMUM ENZIMO-PATIA = 400 MILHÕES AFETADOS!): HERANÇA: X-LINKED RECESSIVA (Homens > Mulheres Afetadas) DISTRIBUIÇÃO: Regiões Maláricas (África, Mediterrâneo, Oriente Médio, Ásia) = Resistência Malária! (P. falciparum Não Suporta Estresse Oxidativo Em G6PD-Baixo)
FUNÇÃO G6PD: HMP SHUNT (Via Pentose Fosfato) = ÚNICA Via NADPH Eritrócito! G6PD: Glicose-6-Fosfato + NADP+ → 6-Fosfo-Gluconolactona + NADPH NADPH → Glutationa Reduzida (GSH) Via Glutationa Redutase GSH → NEUTRALIZA Oxidantes (H₂O₂ Via GPX) → PROTEGE Hb + Membrana! G6PD Defeito → NADPH ↓ → GSH ↓ → OXIDANTES DANEIFICAM Hb → Precipitação (HEINZ BODIES)
GATILHOS DE HEMÓLISE: DROGAS: Primaquina, Dapsona, Nitroglicerina, Sulfas, Fenazopiridina ALIMENTO: FAVA (= FAVISMO = Mais Em Mediterrâneo, Variante G6PD B-) INFECÇÃO (Stress Oxidativo Endógeno) Ácido Nalidixico, Cloroquina (Menos)
DIAGNÓSTICO: ESFREGAÇO: HEINZ BODIES (Precipitados Hb = Supravital Cristal Violeta) + BITE CELLS (Macrófagos "Mordem") G6PD ENZYME ACTIVITY: ↓ (CUIDADO: Avaliar Em Fase Estável = Crise = Células Jovens/Reticulócitos ↑ G6PD!) SPOT TEST: Simples/Rápido Para Triagem (Detecta NADPH Fluorescência)
VARIANTES: G6PD A- (11% Afro-Americanos): Hemólise Moderada; Reticulócitos Recuperam! G6PD B- (Mediterrâneo) = MAIS GRAVE: < 1% Atividade Normal G6PD CANTON (China): Severo
TRATAMENTO: EVITAR GATILHOS! (Não Tem Droga Específica) Crise Aguda: Suporte + Transfusão Se Hb < 7 + Hidratação (Evitar Hemossiderinúria)
PIRUVATO KINASE (PK) DEFICIÊNCIA (2ª Mais Comum Enzimo-Patia): AR; ↓ATP Eritrócito → Rígido → Hemólise Extravascular Coombs NEGATIVO; Estromatócitos + Células Equinócitas ```
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## Hemoglobinopatias
``` DREPANOCITOSE (DOENÇA FALCIFORME = HbS = MAIS COMUM HEMOGLOBINOPATIA GRAVE!): MUTAÇÃO: HBB Glu6Val (Ácido Glutâmico → Valina Na Posição 6 Cadeia β!) = Mutação Pontual CTC→CAC (Codon 6) HbA (α₂β₂) → HbS (α₂βS₂) HbSS (Homozigoto) = MAIS GRAVE = ANEMIA FALCIFORME CLÁSSICA! HbSC (Heterozig. Composto) = Moderado-Grave HbSβ-Talassemia (HbSβ0 = Severo; HbSβ+ = Mais Leve)
MECANISMO FALCIZAÇÃO: DESOXIGENAÇÃO → HbS Polimeria (Forma Polímeros de Deoxy-HbS!) = ↓PO₂, ↓pH, ↑Temperatura, ↑2,3-DPG = TODOS PROMOVEM FALCIZAÇÃO! Polímeros → Deformação Eritrócito ("Foice") → OCLUSÃO MICROVASCULAR → ISQUEMIA + INFARTO TECIDUAL! Células Falcizadas Também: ↑Aderência Ao Endotélio (VCAM-1+P-Selectina!) ↑ Ativação Neutrófilos + Coagulação ↑ Hemólise (Crônica = LDH↑+Haptoglobina↓)
COMPLICAÇÕES: CRISE VASO-OCLUSIVA (VOC = "PAIN CRISIS"): MAIS FREQUENTE! Dor Óssea+Lombar (Infartos Medulares!) + Dor Abdominal Gatilho: Infecção, Desidratação, Frio, Estresse, Hipóxia Tratamento: HIDRATAÇÃO + OPIOIDES (Adequado Analgesia!) + O₂ Se Hipóxico
SÍNDROME TORÁCICA AGUDA (ACS = ACUTE CHEST SYNDROME): CRITÉRIOS: Infiltrado Pulmonar NOVO + Sintomas Respiratórios OU Febre = EMERGÊNCIA! (Maior Causa Morte Adultos!) Gatilhos: Infecção (Mycoplasma, Chlamydia, Vírus), Embolia Gordurosa (Infartos Ósseos Liberam Medula Lipídica!) Tratamento: O₂, Transfusão, Antibióticos (Macrolídeo!), Broncodilatador, EVITAR Fluidos Excessivos
AVC (Stroke): 5-15% Crianças (Antes Hidroxiureia/Transfusão Profilaxia) SCREENING TCD (Transcranial Doppler) Q1 Ano = Se Velocidade MCA > 200 cm/s → Transfusão!
ASPLENIA FUNCIONAL (Infartos Esplênicos Repetidos): ↑Risco Infecção Encapsulados (Streptococcus pneumoniae = MAIS COMUM!) = VACINAR! (Pneumo, Meningo, Hib) + Penicilina Profilática (Crianças < 5 anos!)
CRISE APLÁSTICA: Parvovírus B19 (Aplasia Eritróide = Hb ↓ Dramático!) SEQUESTRO ESPLÊNICO: Crianças < 5 Anos = Esplenomegalia Aguda + Colapso! PRIAPISMO, Osteomielite (Salmonella >> Staph Em HbS!), RETINOPATIA
TRATAMENTO: HIDROXIUREIA (HU): MECANISMO: ↑HbF (Hemoglobina Fetal = α₂γ₂ = NÃO Polimeriza Com HbS!) + ↑NO (Vasodilatação) + ↓Neutrófilos + ↓Reticulócitos + ↓Aderência DOSE: 15-35 mg/kg/dia (↑Mensalmente Se Tolera) EFICÁCIA: ↓50% VOC! ↓ACS! = PRINCIPAL TRATAMENTO! MONITORAR: CBC Q4-8W (Mielossupressão) L-GLUTAMINA (Endari): ↓Radicais Livres; FDA 2017 CRIZANLIZUMABE (P-Selectina Bloqueio = ↓Aderência = ↓VOC!) VOXELOTOR (↑Afinidade HbS-O₂ = ↓Polimerização) TRANSFUSÃO (Crônica: Regime Se AVC+TCD Alto) TRANSPLANTE (CURA = ALOGÊNICO = Limitado Por Doadores!) GENE THERAPY: Betibeglogene (Lovo-cel) FDA 2023 = HBB Adição Via Lentivírus!
TALASSEMIA: ALFA-TALASSEMIA (Deleção Genes α-Globina HBA1/HBA2): Normal: αα/αα (4 Genes) Traço: -α/αα (3 Genes = Assintomático, Leve Microcitose) Doença HbH: --/αα (2 Genes = HbH = β4 = Hemólise Moderada) HIDROPISIA FETAL BARTIS: --/-- (0 Genes = HbBarts = γ4 = INCOMPATÍVEL Vida!) Morte Intrauterina! (Hydrops Fetalis)
BETA-TALASSEMIA: β0: Sem Síntese β-Globina (Mutações Stop, Frame-Shift) β+: ↓Síntese β-Globina (Mutações Splicing, Promoter) MENOR (β/β0 Ou β/β+): Leve Microcitose, Assintomático (Confunde Com Deficiência Fe!) INTERMÉDIA: Moderada, Pode Não Precisar Transfusão Crônica MAIOR (β0/β0 = Anemia De Cooley): GRAVE! = Dependente Transfusão! Esplenomegalia Maciça, Alterações Ósseas (Expansão Medular!) HEMOSSIDEROSE (Cada Concentrado Hemácias = 200mg Fe! = Acumula Coração/Fígado/Endócrinos) QUELAÇÃO: Desferroxamina (SC/IV), Deferasirox (VO!), Deferip rona (VO!) TRANSPLANTE: Cura (Se Menor 6 Anos E Pouca Toxicidade Fe!) LUSPATERCEPT (Anti-ActRIIB = ↓TGF-β1 Sinaling = ↑Eritropoiese Eficaz) = FDA 2019! ```
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## Referências
1. Weatherall DJ. "The inherited diseases of hemoglobin are an emerging global health burden." *Blood.* 2010;115(22):4331–4336. 2. Charache S, et al. "Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia (MSH)." *N Engl J Med.* 1995;332(20):1317–1322. 3. Mehta A, Mason PJ. "Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency." *Baillieres Best Pract Res Clin Haematol.* 2000;13(1):21–38. 4. Bolton-Maggs PH. "Hereditary spherocytosis; new guidelines." *Arch Dis Child.* 2004;89(9):809–812. 5. Thompson AA, et al. "Gene therapy in patients with transfusion-dependent β-thalassemia." *N Engl J Med.* 2018;378(16):1479–1493.