Via Hedgehog: Do Embrião ao Câncer
Mecanismo ON vs. OFF
Estado OFF (Sem Hedgehog): ``` PTCH1 (Patched-1) Presente no Cílio Primário → Inibe SMO (Mecanismo: Altera Distribuição de Colesterol/Oxi-Esterol no Cílio) → SMO Fora do Cílio = Inativo → SUFU/KIF7 Retém GLI → PKA/GSK3β/CK1 Fosforilam GLI → βTrCP → GLI Truncado = Gli-R (Repressor) → Núcleo: GLI-R Silencia Genes Hh-Alvo ```
Estado ON (Com Hedgehog): ``` SHH/IHH/DHH Liga PTCH1 → PTCH1+Hh Internalizado/Degradado → PTCH1 Não Mais Inibe SMO → SMO Entra no Cílio = ATIVO → SUFU/KIF7 Complexo Dissolve → GLI-FL (Full Length = Ativador) → GLI-A Transloca para Núcleo: PTCH1 (Feedback Negativo), GLI1 (Auto-amplificação) c-MYC, Ciclina D1, SNAI1 (EMT), VEGF ```
O Cílio Primário = Essencial para Hh em Vertebrados:
- PTCH1 Sai do Cílio quando SHH Liga
- SMO Entra no Cílio e Ativa
- GLI Processado nas Pontas do Cílio
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Síndrome de Gorlin: PTCH1 como TSG
Gorlin (Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome): ``` Mutação Germinativa de PTCH1 (AD, Alta Penetrância) + 2º Hit Somático (Knudson) → Ativação de HH Signaling
Manifestações:
- Centenas de CBCs (Carcinomas Basocelulares)
- Medulloblastoma Desmoplásico (5-10%)
- Queratocistos Odontogênicos
- Calcificação da Foice do Cérebro
- Hipertelorismo, Costelas Bífidas
CBC Esporádico: ~90% PTCH1 Mut + ~5-10% SMO GOF Mut ```
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Vismodegibe: Primeiro Inibidor de SMO (FDA 2012)
Mecanismo:
- Liga ao Bolsão Transmembrana de SMO (Sítio de Oxi-Colesterol/Agonista Endógeno)
- Bloqueia Conformação Ativa → Sem Ativação de GLI
ERIVANCE Trial (CBC Avançado):
- laBCC: ORR 47.6%
- mBCC: ORR 30.3%
- Toxicidades: Espasmos Musculares, Alopecia, Disgeusia, Náusea
Sonidegibe (FDA 2015, BOLT Trial): ORR 56.1% em laBCC
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Glasdegibe em LMA
FDA 2018: Combinado com Azacitidina em LMA Inelegível para Quimio Intensa
- SG: 8.8 vs. 4.9m (HR 0.46)
- Racional: HH Signaling Ativo em LSCs (Leucemia Stem Cells)
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Resistência aos SMO Inibidores
``` Mutação D473H em SMO: Reduz Afinidade do Inibidor 1000× → SMO Permanece Ativo apesar do Fármaco
Amplificação de GLI2: Bypass Direto (Pós-SMO)
Solução: Inibidores de GLI (Arseniato de Sódio = Aprovado para APL, Reposicionado; GANT61 = Pesquisa Pré-Clínica) ```
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Referências
- Rubin LL, de Sauvage FJ. "Targeting the Hedgehog pathway in cancer." *Nat Rev Drug Discov.* 2006;5(12):1026–1033.
- Sekulic A, et al. "Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2012;366(23):2171–2179.
- Cortes JE, et al. "Randomized comparison of glasdegib plus low-dose cytarabine versus low-dose cytarabine alone in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia." *Leukemia.* 2019;33(2):379–389.
- Gailani MR, et al. "The role of the human homologue of Drosophila patched in sporadic basal cell carcinomas." *Nat Genet.* 1996;14(1):78–81.
- Ng JMY, Curran T. "The Hedgehog's tale: developing strategies for targeting cancer." *Nat Rev Cancer.* 2011;11(7):493–501.
- Reifenberger J, et al. "Somatic mutations in the PTCH, SMOH, SUFUH and TP53 genes in sporadic basal cell carcinomas." *Br J Dermatol.* 2005;152(1):43–51.