Via Hedgehog: Do Desenvolvimento ao Câncer
Ligantes SHH: Síntese e Secreção
SHH (Sonic Hedgehog) — Biossíntese Única: ``` Pré-Pró-SHH (Signal Peptide → RE) ↓ Auto-clivagem Intracelular (Ligação Tioéster C-Terminal + Cólesterol) SHH-N (19kDa, Biologicamente Ativo) + SHH-C (Descartado)
Modificações de SHH-N: C-Terminal: Colesterol (via SHH-C Autocatalítico) N-Terminal: Ácido Palmítico (via HHAT Palmitoyltransferase, na AA Cys-Gly)
SHH Duplamente Lipidado → Alta Afinidade por Membranas → Requer: DISP1 (Dispatched1): Exporta SHH para Espaço Extracelular SCUBE2/GPC3 (Heparano Sulfato Proteoglicanos): Ajudam Dispersão de SHH ```
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Mecanismo: OFF vs. ON
Estado 'OFF' (Sem SHH): ``` PTCH1 (12 Domínios TM, Parece um Transporter de Esteróis): Inibe SMO por Mecanismo Indireto (Altera Lipídeos/Colesterol no Cílio?) → SMO Permanece em Vesículas Citoplasmáticas, NÃO no Cílio
No Cílio Primário: PKA + CK1 + GSK3 → Fosforilam GLI2/GLI3 (C-Terminal) SUFU Liga GLI → Complexo SUFU-GLI Retido Proteossomo → Cliva GLI3/GLI2 → GLI3-R (Repressor, Truncado) GLI3-R → Nuclear → Reprime Genes Hh Alvo ```
Estado 'ON' (Com SHH): ``` SHH + PTCH1 → Liga com alta afinidade (~Kd 0.5-5nM) PTCH1 Internalizado + Degradado (por Ubiquitinação) ↓ SMO Não Mais Inibido → Acumula no Cílio Primário ↓ No Cílio: SMO + KIF7 (Kinesina) + DYRK1/DYRK2 → Inativa SUFU GLI2/GLI1 (Full-Length = Ativadores) → Liberados de SUFU ↓ GLI2 → Nuclear → GLI1 Transcrito (Amplificação) GLI1 → Ativa Todos os Alvos Hh ```
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Genes Alvo e Funções
Feedback e Marcadores:
- PTCH1: O Maior Alvo Induzido (Feedback Negativo: Mais PTCH1 → Mais Inibição de SMO)
- GLI1: Amplificador Positivo (Induzido por GLI2)
Proliferação e Sobrevivência:
- CCND1 (Ciclina D1): G1/S Checkpoint
- BCL-2: Anti-apoptótico
- MYC: Amplificação de Crescimento
Células-Tronco:
- SOX2: Pluripotência + Renovação
- OCT4 (POU5F1): Pluripotência
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Carcinoma Basocelular (BCC): Hh Desregulado
Epidemiologia e Mutações:
- BCC = Câncer Mais Comum em Humanos (~30% de todos os cânceres nos EUA)
- PTCH1 Mut: 90-95% BCC Esporádico (Perda de Função → SMO Não Reprimido)
- SMO Mut (W535L, L412F): 10-20% (Ativação Constitutiva)
Síndrome de Gorlin (Nevoid BCC Syndrome):
- Mutação Germline em PTCH1 (AD) → HAP de PTCH1 com Perda do 2ª Alelo no BCC
- Manifestações: Múltiplos BCC (Centenas), Queratoquistos Odontogênicos, Meduloblastoma Desmoplástico, Calcificação da Foice Cerebral
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Vismodegibe: Inibidor de SMO
Mecanismo:
- Liga ao Bolso Hidrofóbico do Domínio TM de SMO (Esterol-Binding Pocket)
- Inibe Conformação Ativa de SMO → Menos GLI Ativo → Menos Genes Hh
**ERIVANCE Trial (Sekulic A, *NEJM*, 2012)**:
- BCC Metastático: ORR 30%, DCR 80%; BCC Localmente Avançado: ORR 43%
- Duração de Resposta Mediana: 7,6 meses (Resistência por Mutações SMO ou Via Off-Canonical)
EAs: Cãibras Musculares, Alopecia, Disgeusia, Fadiga, Amenorreia, Perda de Peso; Teratogênico
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Referências
- Ingham PW, McMahon AP. "Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles." *Genes Dev.* 2001;15(23):3059–3087.
- Sekulic A, et al. "Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2012;366(23):2171–2179.
- Gorlin RJ. "Nevoid basal-cell carcinoma syndrome." *Medicine.* 1987;66(2):98–113.
- Rimkus TK, et al. "Targeting the Sonic Hedgehog signaling pathway: review of smoothened and GLI inhibitors." *Cancers (Basel).* 2016;8(2):E22.
- Briscoe J, Therond PP. "The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2013;14(7):416–429.
- Mathews LA, et al. "Hedgehog pathway expression guides informed reprogramming of cancer stem cells." *J Clin Invest.* 2011;121(2):544–549.