Glucagon: O Hormônio Contrarregulador
Síntese e Secreção
Processamento Diferencial do Proglucagon: ``` Gene GCG → Proglucagon (158aa)
Células α Pancreáticas (PC2 Predomina): → Glucagon (29aa) + GRPP + IP-1 + GLP-1(1-37) INATIVO + GLP-2
Células L Intestinais (PC1/2 Predomina): → GLP-1(7-36)NH₂ ATIVO + GLP-2 + Glicentin + Oxintomodulina
[PC2 → Glucagon; PC1/2 → GLP-1: Mesmo Gene, Diferentes Produtos por Tecido] ```
Regulação da Secreção:
- Estimuladores: Hipoglicemia (<70mg/dL), Arginina/Alanina (pós refeição proteica), Epinefrina (β2), Exercício, Cortisol
- Inibidores: Hiperglicemia, Insulina (Parácrina — inibe α de células β adjacentes), Somatostatina (δ), GLP-1
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Receptor de Glucagon (GcgR): Cascata PKA
Mecanismo Hepático Central: ``` Glucagon + GcgR (Gs, Classe B GPCR) no Fígado → Gs → Adenilato Ciclase → cAMP ↑ → PKA (Proteína Quinase A Catalítica Liberada) ↓ PKA Fosforila → 3 Alvos Diretos: 1) Fosforilase Quinase (PhK) [pThr197] → ATIVA 2) Glicogênio Sintase (GS) [pSer7/pSer640] → INATIVA 3) CREB (pSer133) → CBP/p300 → Transcrição ```
Glicogenólise: ``` PKA → PhK ativa → Glicogênio Fosforilase Hepática (PYGL) Fosforilada (pSer14) → ATIVA PYGL: Glicogênio (Gn) + Pi → Gn-1 + Glicose-1-P (G1P) G1P → Fosfoglicomutase → G6P G6P → G6Pase (ER) → Glicose Livre → VENA PORTA → Sangue ```
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Gliconeogênese: PEPCK e G6Pase
Genes Induzidos por PKA/CREB: ``` CREB + pSer133 → Liga CRE (cAMP Response Element: TGACGTCA) → Com CBP/p300:
Genes Ativados: PEPCK (PCK1, Citossólica): OAA + GTP → PEP + CO₂ + GDP [OAA = de Piruvato (PC) ou de Krebs — Anaplerose] [PEP → Enolase Reversa... → Frutose-1,6-BP → FBPase2 → F6P → PGI → G6P → G6Pase → Glicose]
G6PC1 (Glicose-6-Fosfatase, Lúmen do RE): G6P + H₂O → Glicose + Pi [Passo Final! Libera Glicose Livre → Corrente Sanguínea]
PGC-1α: Co-ativador que Amplifica Gliconeogênese + β-Oxidação (em Jejum) ```
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Cetogênese Glucagon-Dependente
Via da Cetogênese: ``` Glucagon → ↓Insulina → Inativa ACC2 (Acetil-CoA Carboxilase 2) → ↓Malonil-CoA → CPT1 Desinibida (CPT1 Transporta AG para Mitocôndria) → AG de Cadeia Longa entram na Mito → β-Oxidação → Acetil-CoA ↑ → Krebs Saturado → Acetil-CoA → HMG-CoA Sintase → HMG-CoA → HMG-CoA Liase → Acetoacetato → β-HB (por BHDB1) → Acetona (Espontâneo) ```
Importância Clínica:
- Cetoacidose Diabética (DM1): Insulina Ausente → Glucagon Não Suprimido → Cetogênese Máxima
- Jejum Prolongado: Glucagon + Baixa Insulina → Cetonas = Combustível para o Cérebro (Preserva Proteínas Musculares)
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Glucagonoma: O Tumor das Células α
Síndrome de Glucagonoma (Síndrome "4D"): ``` Tumor das Células α → Glucagon ↑↑↑ (> 500pg/mL; Normal < 150pg/mL)
Dermatite (NME = Eritema Necrolítico Migratório): Glucagon Eleva Catabolismo Proteico → ↓Aminoácidos (Especialmente Arginina) → Deficiência de Zinco/Niacina → Keratinocitos Disfuncionais → Eritema Migratório, Escamoso, Crostas em Região Perineal/Pernas
DM (Hiperglicemia): Gliconeogênese ↑↑ + Glicogenólise → Hiperglicemia Crônica
DVT/TEP (Trombose Venosa Profunda / Tromboembolismo): Mecanismo Incerto (Hipercoagulabilidade)
Depression (Depressão): Provável Efeito Direto do Glucagon/Inflamação no SNC
+ Perda de Peso Severa (Catabolismo), Anemia, Estomatite Angular ```
Tratamento:
- Cirurgia (Única Cura): Ressecção do Tumor Pancreático
- Octreotida/Lanreotida (Análogo Somatostatina): Inibe Secreção de Glucagon → Melhora NME/DM
- Everolimus ou Sunitinibe: TNE Pancreático Metastático (Reduz Crescimento Tumoral)
- Reposição de Zinco + Aminoácidos (Para NME)
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Referências
- Unger RH. "Glucagon physiology and pathophysiology." *N Engl J Med.* 1971;285(8):443–449.
- Habener JF, et al. "Glucagon gene structure, biosynthesis, and expression." *Metabolism.* 1987;36(7 Suppl 1):1–5.
- Jiang G, Zhang BB. "Glucagon and regulation of glucose metabolism." *Am J Physiol Endocrinol Metab.* 2003;284(4):E671–E678.
- Stacpoole PW. "The glucagonoma syndrome: clinical features, diagnosis, and treatment." *Endocr Rev.* 1981;2(3):347–361.
- Herzig S, Shaw RJ. "AMPK: guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis." *Nat Rev Mol Cell Biol.* 2018;19(2):121–135.
- Sandoval DA, D'Alessio DA. "Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP-1 in health and disease." *Physiol Rev.* 2015;95(2):513–548.