Genética Mendeliana: Padrões de Herança
As Leis de Mendel (Base)
1ª Lei (Segregação): Cada indivíduo tem 2 alelos por gene. Gametas recebem apenas 1. Alelo dominante mascara recessivo em heterozigoto.
2ª Lei (Segregação Independente): Genes em cromossomos diferentes segregam independentemente (Exceção: Genes ligados = Linkage Disequilibrium).
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Herança Autossômica Dominante (AD)
``` PADRÃO: Afetados em CADA Geração (Vertical) Ambos Sexos Igualmente 1 Cópia Mutante Basta (Haploinsuficiência ou Dominância Negativa ou GOF)
Pai/Mãe Afetado → 50% Risco para CADA Filho ```
| Doença | Gene | Mecanismo | Clínica | |---|---|---|---| | Marfan | FBN1 | Haploinsuficiência | Aorta, Olho, Membros Longos | | Huntington | HTT CAG>36 | GOF (Poliglutamina Tóxica) | Coréia, Demência (30-50a) | | NF1 | NF1 (RAS-GAP) | Haploinsuf | Café-com-Leite, Neurofibromas | | OI | COL1A1/2 | Dom. Negativa | Ossos Frágeis, Escleras Azuis | | FH | LDLR | Haploinsuf | LDL ↑, IAM Precoce |
Antecipação (Huntington, DM1, Frágil X): Repeats de Trinucleotídeos Aumentam por Geração → Mais Grave/Mais Cedo
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Herança Autossômica Recessiva (AR)
``` PADRÃO: Pode PULAR Gerações Pais = Portadores Assintomáticos 25% Risco se Ambos Portadores Consanguinidade ↑ Risco ```
| Doença | Gene | Mecanismo | Clínica | |---|---|---|---| | Fibrose Cística | CFTR (ΔF508) | Sem Cl- Saído | Pulmão+Pâncreas+Infertilidade | | PKU | PAH | Phe Acumula | DI, Convulsões | | Anemia Falciforme | HBB E6V | HbS Polimeriza | Vasoclusão, Hemólise | | Galactosemia | GALT | Gal-1-P Tóxica | Catarata, Hepatomegalia |
Fibrose Cística — Tratamento Revolucionário: ``` Trikafta (Elexacaftor+Tezacaftor+Ivacaftor, 2019): → Elexacaftor: Corretor (Melhora Dobramento ΔF508) → Tezacaftor: Corretor (Adicional) → Ivacaftor: Potenciador (Ativa CFTR na Membrana) = Reversão Quase Completa em ΔF508 Pacientes! ```
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Herança Ligada ao X Recessiva
``` PADRÃO: Afeta PRINCIPALMENTE HOMENS (XY = 1 Cópia X) Mulheres = Portadoras (Geralmente Assintomáticas) Filho de Portadora: 50% Afetado (XY) Filha de Portadora: 50% Portadora (XX) PAI Afetado: Todas Filhas = Portadoras NENHUM Filho = Afetado! ```
| Doença | Gene | Clínica | Terapia | |---|---|---|---| | Hemofilia A | F8 (Xq28) | TTPa↑, Sangramentos | Emicizumabe (SC) | | Hemofilia B | F9 (Xq27) | TTPa↑, Sangramentos | Fitusiran (siRNA AT) | | Duchenne | DMD (Xp21) | CK ↑ 100x, Fraqueza Proximal | Exon-Skipping, Gene Therapy | | Daltonismo | OPN1LW/MW | Vermelho-Verde | — |
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Conceitos Chave
``` PENETRÂNCIA: % Genótipos que Expressam Fenótipo Completa = Huntington (CAG≥40 = 100%) Incompleta = BRCA1 (~70% Risco Câncer Mama)
EXPRESSIVIDADE: Variabilidade do Grau de Expressão NF1 = De 1 Café-com-Leite a Centenas de Neurofibromas
PLEIOTROPIA: 1 Gene → Múltiplos Fenótipos FBN1 (Marfan) = Aorta + Lente + Osso
FRÁGIL X (FMR1, CGG Repeats): >200 Repeats = Metilado = FMR1 Silenciado DI + Macro-Orquidismo + Autismo Pré-Mutação (55-200): FXTAS em Avós! ```
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Referências
- Strachan T, Read AP. *Human Molecular Genetics.* 4th ed. Garland Science; 2011.
- Schwartz RS, et al. "Clinical practice: sickle cell disease." *N Engl J Med.* 2017;377(3):305.
- Kerem B, et al. "Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis." *Science.* 1989;245(4922):1073–1080.
- Middleton PG, et al. "Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele." *N Engl J Med.* 2019;381(19):1809–1819.
- Emery AE. "The muscular dystrophies." *Lancet.* 2002;359(9307):687–695.