## Doenças Inflamatórias Intestinais (DII)
### Diferenciação CU vs Doença de Crohn
``` COLITE ULCERATIVA (CU): LOCALIZAÇÃO: SOMENTE COLÓN + RETO (= NUNCA Intestino Delgado!) RETO SEMPRE ENVOLVIDO! (= Por Isso Proctite = Forma Mais Leve / Pancolite = Mais Grave) PROGRESSÃO PROXIMAL: Proctite → Proctossigmoidite → CU Esquerda → Pancolite! PROFUNDIDADE: MUCOSA + SUBMUCOSA APENAS! (= Superficial = NÃO Transmural!) = Por Isso: Fístulas Raras! (Fístula Requer Transmural) = Cirurgia Curativa Possível (= Proctocolectomia Total = CURA!) MACROSCOPIA: INFLAMAÇÃO CONTÍNUA (= SEM SKIP LESIONS!) Eritema+Granularidade+Friabilidade+Úlceras+Pseudopólipos (= Mucosa Regenerada Projetando!) MICROSCOPIA: Abcessos Cripticos (= Cryptitis + Crypt Abscesses = CLÁSSICO!) Distorção Das Criptas! (= Branching, Branching, Atrophy = CRÔNICA = DISTINGUE DE INFECÇÃO!) Depleção Células Caliciformes (Goblet Cells) COMPLICAÇÕES: MEGACÓLON TÓXICO (= Dilatação > 6cm + Toxicidade Sistêmica = EMERGÊNCIA CIRÚRGICA!) HEMORRAGIA MACIÇA CCR (CÂNCER COLORRETAL): Risco ↑ Após 8-10 Anos Pancolite (1-2% Ao Ano!) = COLONOSCOPIA VIGILÂNCIA Q1-2 Anos Após 8-10 Anos!
DOENÇA DE CROHN (DC): LOCALIZAÇÃO: QUALQUER PARTE DO TRATO GI (Da Boca Ao Ânus!) ILEOCOLÔNICA (Terminal Íleo + Cólon = 40%!) = Mais Comum! Só Intestino Delgado (30%), Só Colônica (25%), Esôfago/Gástrica/Duodenal (5%) PROFUNDIDADE: TRANSMURAL (= TODAS AS CAMADAS!) = FÍSTULAS! (Comunicação Entre 2 Estruturas = Enterocutânea, Enterovesical, Perianal!) = ABSCESSOS (Intra-Abdominais!) = ESTENOSES (Fibrose Transmural → Obstrução!) MACROSCOPIA: DESCONTÍNUA ("SKIP LESIONS"!): Áreas Doentes Alternando Com Áreas NORMAIS = SKIP ÚLCERAS AFTOSAS → LINEARES → "COBBLESTONE" (= Aparência Calçado!) "CREEPING FAT" = Gordura Mesentérica Envolve Intestino! MICROSCOPIA: GRANULOMAS NÃO-CASEOSOS (= NÃO NECROSAM = NÃO É TB!) Em 15-30% = PATOGNOMÔNICO! (Se TB = Granuloma Caseoso + BAAR = Ziehl-Neelsen!) Inflamação Full-Thickness + Linfóide Hiperplasia COMPLICAÇÕES: FÍSTULAS (Perianais 35%!), ABSCESSOS, ESTENOSES (Suboclusive!) ↑Risco Ca Intestino Delgado (Terminal Íleo Crônico), Amiloidose NÃO É Curável Por Cirurgia (Recidiva Pós-Ressecção Frequente = 50% Em 5 Anos!)
MANIFESTAÇÕES EXTRAINTESTINAIS (AMBOS!): ARTICULARES: Artrite Periférica (Ativa Com DII!), Espondiloartropatia Axial (Independente!) CUTÂNEAS: Eritema Nodoso (= Espelha Atividade Intestinal!), Pioderma Gangrenoso OCULARES: Epiesclerite, Uveíte Anterior HEPÁTICAS: COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA (CEP = MAIS ASSOCIADA À CU! HLA-DR3/DR4) CEP + CU = ↑Risco Colangiocarcinoma + Carcinoma Colorretal! NEFROLITÍASE: Oxalato (= Absorção ↑Oxalato Se Má Absorção Gordura Crohn!) ```
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## Tratamento DII: Biológicos e Pequenas Moléculas
``` PATOGÊNESE (ALVOS TERAPÊUTICOS): DISBIOSE → Permeabilidade Intestinal ↑ → Bactérias/PAMPs Entram → Ativam DCs DCs → IL-12 (→ Th1 → IFN-γ!) + IL-23 (→ Th17 → IL-17/IL-22!) TNF-α (De Macrófagos) → NF-κB → Amplifica Toda Inflamação! Neutrófilos, Mastócitos, IgG → Dano Mucosa + Ulceração
5-ASA (AMINOSSALICILATOS = MESALAMINA = 5-AMINOSSALICILATO): MECANISMO: Inibe COX + 5-LOX Mucosa + Ativação NF-κB Local (Tópico!) INDICAÇÃO: CU LEVE-MODERADA! (Manutenção + Indução!) CU: MESALAMINA ORAL + RETAL (Suposit/Enema) = ↑Eficácia! CROHN: NÃO É EFICAZ (Mesmo Estudos Mostram NÃO Benefício Manutenção!) EAs: Bem Tolerado; Raros: Nefrotóxico (↑Cr), Rash, Febre
CORTICOIDES (AGUDO/INDUÇÃO = NÃO MANUTENÇÃO!): PREDNISONA / METILPREDNISOLONA: Indução Remissão Em Ambos BUDESONIDA MMX: Liberação Colônica → Menos Absorção Sistêmica → ↓EAs (CU Ativa Distal!) BUDESONIDA Oral: Crohn Ileocolônico Leve-Moderado (CONTROLLED ILEAL RELEASE!) = NUNCA Como Manutenção (↑EAs Longo Prazo, NÃO Previne Recidiva)
ANTI-TNF (BIOLÓGICOS ANTI-TNF-α = MAIS USADOS!): INFLIXIMABE (Remicade = IgG1 Anti-TNF IV = QUIMÉRICO = 25% Murino): IV Q0/2/6 Semanas → Q8 Semanas Manutenção! ACCENT I (DC): Remissão 44% vs 21% Placebo; FISTULZING DC = Fechamento 55%! ACCENT II (Fistulosas): Fechamento Fístulas + Manutenção! ACT 1/2 (CU): Remissão Clínica + Cura Mucosa! ADALIMUMABE (Humira = Totalmente Humano = ↓Imunogenicidade Vs Infliximabe!): SC Quinzenal = Mais Conveniente CHARM (DC): Remissão 40% vs 17% E 36 Semanas CERTOLIZUMABE PEGOL (Cimzia = PEGilado = SEM Fc = NÃO Cruza Placenta! = Grávidas DC!): PRECISE 1/2: DC Resposta + Remissão GOLIMUMABE (Simponi = CU Somente!): SC Mensal TRIAGEM ANTES ANTI-TNF: TBC LATENTE (PPD + IGRA = Ambos!): Se + → Tratar com Isoniazida 9 Meses ANTES Anti-TNF! HBsAg + Anti-HBc: SE +: Profilaxia Antiviral (Entecavir) = Reativação HBV FATAL Se NÃO! HIV (Testar), Varicela (Vacinar Se -), Influenza/Pneumocócica (Inativada OK!) RISCOS ANTI-TNF: INFECÇÕES OPORTUNISTAS (TBC Reativação! Histoplasma, Coccidio, Aspergilose) LINFOMA (↑Risco Leve = Principalmente Com Tiopurinas COMBINADO!) Psoriase Paradoxal! (Anti-TNF CAUSA Psoriase Às Vezes!)
VEDOLIZUMABE (Entyvio = Anti-INTEGRINA α4β7 = GUT-SELECTIVE!): MECANISMO: Integrina α4β7 (Em Linfócitos) Liga MAdCAM-1 (Em Endotélio Intestinal!) = TRÁFICO LINFOCITÁRIO SELETIVO PARA GI! VEDOLIZUMABE BLOQUEIA α4β7 → Linfócitos NÃO Entram No Intestino! = GUT-SELECTIVE = NÃO Afeta Tráfego Para Outros Órgãos (↓Risco Infecção Sistêmica!) = SEM Risco PML (Natalizumabe = Anti-α4 = SISTÊMICO → Risco JC/PML! Vedolizumabe = SEGURO!) GEMINI 1 (CU): Remissão Semana 6 = 47% vs 26%! Manutenção = 41% vs 16%! GEMINI 2 (DC): Resposta Semana 6 = 31% vs 26% (Diferença Menor!) IV Q0/2/6 → Q8 Semanas Manutenção EAs: Muito Bem Tolerado (Menos Infecções Que Anti-TNF) = PREFERIDO Em Infecções Recorrentes!
USTEKINUMABE (Stelara = Anti-IL-12/IL-23 = Anti-p40 = SUBUNIDADE p40 COMPARTILHADA!): MECANISMO: IL-12 (Th1 = IFN-γ!) E IL-23 (Th17 = IL-17!) Compartilham Subunidade p40! Ustekinumabe Liga p40 → ↓Ambas IL-12 E IL-23 → ↓Th1 + ↓Th17! UNIFI (CU): Remissão Semana 8 IV = 15.5% vs 5.3%! Manutenção 44% vs 24%! CERTIFI/IM-UNITI (DC): Aprovado! IV Dose Única Indução → SC Q8-12 Semanas Manutenção EAs: Seguro! (Similar Vedolizumabe) Infecções Respiratórias, NMSC
JAK INIBIDORES (PEQUENAS MOLÉCULAS ORAIS = FUTURO!): TOFACITINIBE (Xeljanz = JAK1+JAK3 Inibidor): OCTAVE 1+2 (CU): Remissão Semana 8 = 18.5% vs 8.2%! ORAL = Vantagem Versus Biológico Injetável/IV! RISCOS: TVP/TEP (Black Box!), ↑Herpes Zoster!, ↑Lipídeos, ↑MACE (Dose 10mg BID) = Usar Com Cautela (Vacinar Zoster Antes!) UPADACITINIBE (Rinvoq = JAK1 SELETIVO): U-ACHIEVE (CU) + U-ACCOMPLISH + U-EXCEED (DC): Remissão 26% vs 5% (Indução)! = MAIS POTENTE! APROVADO CU + DC (2022!) JAK1 Seletivo = ↓Efeitos Off-Target? (Mas Ainda TVP Black Box!) OZANIMODE (Zeposia = S1P1 Modulador = NÃO Saída Linfócito Linfonodo): TRUE NORTH (CU): Remissão 18.4% vs 6.0%! = FDA 2021 = Mecanismo Diferente De JAK (Sem Risco TVP Específico?) ```
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## Referências
1. Hanauer SB, et al. "Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial." *Lancet.* 2002;359(9317):1541–1549. 2. Feagan BG, et al. "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease (GEMINI 2)." *N Engl J Med.* 2013;369(8):711–721. 3. Sands BE, et al. "Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (UNIFI)." *N Engl J Med.* 2019;381(13):1201–1214. 4. Sandborn WJ, et al. "Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (OCTAVE)." *N Engl J Med.* 2017;376(18):1723–1736. 5. Neurath MF. "Cytokines in inflammatory bowel disease." *Nat Rev Immunol.* 2014;14(5):329–342.