## Câncer Gástrico
``` CÂNCER GÁSTRICO (CG): EPIDEMIOLOGIA: #5 Incidência / #3 Mortalidade Global; Japão/Coreia/China = Alta Prevalência! TIPOS (LAUREN CLASSIFICATION!): INTESTINAL (60% Países Alto Risco!): Tumores Bem Diferenciados, Metaplasia Intestinal! SEQUÊNCIA: H.pylori → Gastrite Crônica → Atrofia Gástrica → Metaplasia Intestinal → Displasia → ADE! DIFUSO (30%): Células Em Anel de Sinete (Signet-Ring)! = MAIS AGRESSIVO! = Sem H.pylori Específico = CDH1 Mutação (= Cadherina E!) = Familiar Difuso Hereditário (HDGC!) Linite Plástica = Difuso Infiltrando Toda Parede = "Estômago Em Couro"
HELICOBACTER PYLORI (= CARCINÓGENO GRUPO 1 OMS!): PREVALÊNCIA GLOBAL: 50% Mundo (Países Em Desenvolvimento 80%!) CAGPAI (CagA+): ↑↑RISCO CG Intestinal! = CagA Injetado Via T4SS Em Células Epiteliais CagA → Ativa SHP-2 → Ativa ERK/MAPK → Proliferação + ↑IL-8 (Inflamação!) + ↑VEGF! FATOR VIRULÊNCIA: VacA (Vacuolating Toxin) = Apoptose Célula Epitelial + Modifica pH DIAGNÓSTICO H.PYLORI: TESTE RESPIRATÓRIO UREIA (TRU = GOLD STANDARD Não-Invasivo!): C13/C14-Ureia → CO₂ Expirado ANTIGENO FECAL: Simples, Barato, Útil Pós-Erradicação (Sensib 91%, Especi 93%) ENDOSCOPIA COM BIÓPSIA (CLO-TEST = Urease Rápida + Histologia): Se Endoscopia De Qualquer Forma! SOROLOGICA IgG (= Diz Contato Passado = NÃO Detecta Cura!) ERRADICAÇÃO H.PYLORI: TERAPIA QUÁDRUPLA COM BISMUTO (= MELHOR 1ª LINHA!): PYLERA: Bismuto+Metronidazol+Tetraciclina+PPI × 10-14 Dias = Cura 90%+! OU: BISMUTO + CLARITROMICINA 500mg + AMOXICILINA 1g + OMEPRAZOL × 14 Dias TERAPIA QUÁDRUPLA SEM BISMUTO (= Concomitante!): PPI + CLARITROMICINA + AMOXICILINA + METRONIDAZOL × 14 Dias CONFIRMAÇÃO: TRU ou Antígeno Fecal 4-6 SEMANAS APÓS ERRADICAÇÃO (NÃO Antes!)
SUBTIPOS MOLECULARES CG (TCGA 2014 = 4 TIPOS!): EBV+ (9%): ↑PIK3CA Mut + ↑Metilação + ↑PD-L1 = RESPOSTA IMUNOTERAPIA MSI-H (22%): MLH1 Silenciado (Metilação!) + Alta TMB = RESPOSTA IMUNOTERAPIA! CIN (Chromosomal Instability = 50%): HER2+ Aqui! = Anti-HER2! GS (Genomically Stable = 20%): RHOA, CDH1 = Difuso = SEM Alvo Claro
TRATAMENTO CG AVANÇADO: HER2+ (= 15-20% CG!): TOGA 2010: Trastuzumabe + Cisplatina + 5-FU vs QT: SG: 13.8M vs 11.1M! (HR 0.74!) = 1ª Terapia Alvo CG! = PADRÃO HER2+ 1ª Linha! KEYNOTE-811 (Pembro+Trastu+QT vs Trastu+QT Em HER2+ CG): pCR 10.6% vs 5.6% + ↑ORR = APROVADO FDA! Adição Pembro A HER2+ QT! PD-L1 (CPS ≥ 5 = COMBINED POSITIVE SCORE!): CHECKMATE-649 2021 (Nivolumabe+Quimio vs QT): SG (CPS ≥ 5): 14.4M vs 11.1M! (HR 0.71!) SG (CPS ≥ 1): 14.0M vs 11.3M! = APROVADO FDA 2021! KEYNOTE-590 (Pembro+Quimio Esofago/CG Juncao!): SG 12.4M vs 9.8M! (PD-L1 CPS ≥ 10) RAMUCIRUMABE (Anti-VEGFR2!) + Paclitaxel 2ª Linha (RAINBOW Trial = SG 9.6M vs 7.4M!)
ESTADIAMENTO CG: EC (Endoscopic Criteria): EGD + EUS (T/N + Metástases Perigástricas)! TC TÓRAX + ABDOME + PELVE + PET-CT Opcional LAPAROSCOPIA DIAGNÓSTICA (= Estadiamento Cirúrgico Antes Cirurgia Eletiva!) TNM AJCC 8ª: Cirurgia = I-III; IV = Metastático! ```
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## Câncer Colorretal
``` CÂNCER COLORRETAL (CCR): EPIDEMIOLOGIA: #3 Incidência E Mortalidade Global; #2 Brasil; ↑Jovens (< 50A) = ↑15% Últimas Décadas! SEQUÊNCIA ADENOMA → CARCINOMA (= VOGELSTEIN PATHWAY!): APC PERDA (= Primeiro Evento! = 5q21!): ↓Degradação β-Catenina → ↑WNT → Proliferação KRAS MUTAÇÃO (= Segundo! = 12p12!): ↑RAS Atividade → ↑MAPK → ↑Crescimento SMAD4 PERDA (= DPC4! = 18q21!): ↓TGF-β Sinal = ↓Apoptose! TP53 PERDA (= 17p13! = ÚLTIMO Passo!): Sem Guardião Genoma = DNA Dano Não Reparo = Tumor! TEMPO: Adenoma → Carcinoma = 5-10 ANOS! = JANELA RASTREAMENTO! TIPOS MOLECULARES: MSI-H/dMMR (= 15% Esporádico = Lynch Hereditário!): ↑TMB, ↑Imunogênico, Melhor Prognóstico Estágio II/III! Mas Pior Resposta A 5-FU Sozinho (= Não Bom 5-FU No Estágio II dMMR = Controverso!) pMMR/MSS (85%): Via APC→KRAS Clássica = Quimio + Biológico Conforme KRAS/BRAF/RAS CIN (Chromosomal Instability = 70%): Similar APC/KRAS/TP53 = Maioria Esporádica CIMP-H/MSI (= Silenciamento Metilação MLH1 = Esporádico Mas dMMR!)
SÍNDROMES HEREDITÁRIAS CCR: LYNCH (= HNPCC = HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLORECTAL CANCER): = 3% CCR = MAIS COMUM Síndrome Hereditária CCR! GENES: MLH1, MSH2 (Mais Comuns!), MSH6, PMS2 (= GENES REPARADORES MISMATCH!) MMR GENES = Corrigem Erros De Replicação DNA! Sem = ↑Mutações Acumulam! CRITÉRIOS AMSTERDAM II (= Diagnóstico Clínico!): ≥ 3 Familiares CCR (OU Câncer Endométrio/Ureter/Rim!), 1 Parente 1º Grau De 2 Outros! ≥ 2 Gerações Consecutivas, ≥ 1 Diagnóstico < 50 Anos, Excluir FAP! RISCO CCR LIFETIME: 50-80%! (♂) E 30-60%! (♀) RISCO ENDOMÉTRIO: 25-60%! (= Mais Que CCR Em Algumas Mutações!) OUTROS CÂNCERES Lynch: Ovário, Estômago, Intestino Delgado, Urotélio, SNC! TRIAGEM: Colonoscopia ANUAL (Desde 20-25 Anos!), Histeroscopia/USG Transvaginal! DIAGNÓSTICO MOLECULAR: IHQ (= Perda MLH1/MSH2/MSH6/PMS2 Em Tecido = 1ª Triagem!) PCR MSI (= Confirma MSI-H) + SEQUENCIAMENTO GERMINAL FAP (FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS = APC Germinal!): > 100 ADENOMAS Cólon! (Às Vezes Milhares!) = Sem Colectomia = CCR 100% Antes 40A! COLECTOMIA PROFILÁTICA (20-25A)! + Rastreamento Duodenal (Câncer Duodenal Risco!) POLIPOSE ATENUADA (AFAP): 10-100 Adenomas, APC Atenuado OU MUTYH Bi-Alelico! POLIPOSE MUTYH (MAP): MUTYH Mutação Bi-Alélica = 40-100 Adenomas = AR!
RASTREAMENTO CCR (= PREVENÇÃO PRIMÁRIA!): ACS 2018: INÍCIO 45 ANOS! (Antes = 50 Anos! = ↓↓ Por ↑Jovens CCR!) RISCO ALTO (Lynch/FAP/HF CCR/CCR Prévio): Início Mais Cedo + Frequência! OPÇÕES RASTREAMENTO: COLONOSCOPIA: Q10 ANOS (= Se Normal = Mais Completo = PADRÃO OURO!) FIT (= FEZES IMMUNOQUIMICA = Hemoglobina Oculta Via Anticorpo): ANUAL (Alternativa Válida!) COLONOSCOPIA VIRTUAL (TC-Colonoscopia): Q5-10 Anos (Mas Requer Colonoscopia Se Pólipo!) cologuard (DNA Fecal = Stool DNA = SDT!): Q1-3 Anos (Mais Sensível Que FIT Mas ↑FP!) ADENOMA → ACOMPANHAMENTO: 1-2 Adenomas Tubulares Baixo Grau < 10mm: Colonoscopia Q7-10 Anos! 3-4 OU ≥ 1 Avançado OU Sessile Serrated ≥ 10mm: Colonoscopia Q3 Anos! ≥ 5 OU Alto Grau: Q1 Ano! ```
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## Tratamento Sistêmico CCR Metastático
``` CCR METASTÁTICO (Estágio IV) = 30% Ao Diagnóstico! TRATAMENTO BASEADO EM PERFIL MOLECULAR:
dMMR/MSI-H (= 4-5% Metastático!): PEMBROLIZUMABE 1ª LINHA (KEYNOTE-158/177): KEYNOTE-177: Pembro vs QT Em dMMR mCCR 1ª Linha: PFS 16.5M vs 8.2M! HR 0.60!!! ORR 43.8% vs 33.1%! = 1ª Imunoterapia 1ª Linha CCR! FDA Aprovado 2021! NIVOLUMABE + IPILIMUMABE (CHECKMATE-142 = 2ª Linha+): ORR 55% + SG 2A 74%! = Excelente Resposta Durável! OBS: pMMR (Maioria!) = NÃO Responde ICI Mono! (Sem Sucesso Em pMMR)
pMMR/MSS + KRAS/NRAS SELVAGEM (= Sem KRAS/NRAS/BRAF Mut!): Anti-EGFR (CETUXIMABE OU PANITUMUMABE): Liga EGFR → ↓RAS/MAPK Downstream! APENAS TUMOR KRAS/NRAS/BRAF Selvagem!!! (= KRAS Mutado → KRAS Ativa Independente → SEM Benefício Anti-EGFR!) LOCALIZAÇÃO: Anti-EGFR MELHOR Em TUMOR LADO ESQUERDO (Cólon Descendente/Sigmoide/Reto!) TUMOR DIREITO (Ceco/Ascendente) = ANTI-VEGF Melhor Ou Igual! ESQUEMAS: FOLFOX+CETUXIMABE OU FOLFIRI+CETUXIMABE (1ª Linha KRAS-WT Left-Sided!)
pMMR/MSS + KRAS/NRAS MUTADO: SEM Anti-EGFR! = FOLFOX OU FOLFIRI + Anti-VEGF! BEVACIZUMABE (Anti-VEGF!): FOLFOX+BEV OU FOLFIRI+BEV = 1ª Linha KRAS Mutado! AVAiL, NO16966: Bev+QT vs QT: PFS 10.6M vs 8.5M Etc!
BRAF V600E MUTADO (= 10-15% CCR = Mais Mau Prognóstico = SERRADO ESPORÁDICO): BEACON-CRC (2019 = 2ª Linha+): ENCORAFENIBE+BINIMETINIBE+CETUXIMABE: SG 9.0M vs 5.4M! ORR 26% vs 2%!!! = TRIPLA COMBINAÇÃO BRAF = PADRÃO! 1ª LINHA BRAF CCR: FOLFOX+Bevacizumabe (Ainda Usada) OU Tripla BRAF Se Performance Ruim!
QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL CCR: FOLFOX (5-FU+Leucovorin+Oxaliplatina): 1ª Linha Padrão Esq. Q2W FOLFIRI (5-FU+Leucovorin+Irinotecano): Alternativa OU Após Progressão FOLFOX FOLFOXIRI (= 3 Drogas!): Alta Resposta = Para Tumores Com Metástases Potencialmente Ressecáveis! CAPE-OX (Capecitabina+Oxaliplatina = VO! = Menos Visitas = Menos Myelossupression) Após 2 Linhas: REGORAFENIBE (Multi-Kinase = ↑Resistências) OU LONSURF (TRIFLURIDINA+TIPIRACIL) RESSERÇÃO DE METÁSTASES HEPÁTICAS (= CURA Potencial = 30-40% OS 5A Se Completa!): Cirurgia Se ≤ 3 Metástases Hepáticas + Ressecáveis = TENTAR CONVERTER! Quimio Neo-Adjuvante (FOLFOX+Bio) → ↓Metástases → Ressecção!
ADJUVANTE CCR (= Pós-Cirurgia!): Estágio III (N+): CAPE-OX OU FOLFOX × 6 Meses = ↑Sobrevida 15-20%! Estágio II Alto Risco (T4, < 12 LN, Obstrução, Perfuração): CAPE-OX OU FOLFOX Discutir! Estágio II dMMR: NÃO Benefício 5-FU OU FOLFOX! (Pior Prognóstico Que pMMR Estágio II = NÃO!) NOTA: dMMR Estágio II = Bom Prognóstico = Não Precisa Quimio! (Paradoxo!) Estágio I: Cirurgia Só! ```
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## Referências
1. Bang YJ, et al. "Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA)." *Lancet.* 2010;376(9742):687–697. 2. Janjigian YY, et al. "First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649)." *Lancet.* 2021;398(10294):27–40. 3. André T, et al. "Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer (KEYNOTE-177)." *N Engl J Med.* 2020;383(23):2207–2218. 4. Kopetz S, et al. "Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer (BEACON CRC)." *N Engl J Med.* 2019;381(17):1632–1643. 5. Sinicrope FA, Sargent DJ. "Molecular pathways: microsatellite instability in colorectal cancer: prognostic, predictive, and therapeutic implications." *Clin Cancer Res.* 2012;18(6):1506–1512.