## Hemostasia e Coagulação: Mecanismos Fundamentais
### Hemostasia Primária (Plaquetas)
``` HEMOSTASIA = PROCESSO MULTISTEP Para Parar Sangramentos! FASE 1 (VASOCONSTRIÇÃO): Lesão → Espasmo Vascular Imediato Endotelina-1 + TXA₂ + Serotonina → ↓Fluxo → Mais Tempo Para Plaquetas Chegarem
FASE 2 (HEMOSTASIA PRIMÁRIA = TAMPÃO PLAQUETÁRIO): ADESÃO: VWF (Fator Von Willebrand): Coaglutinina De Alta Massa Molecular (HMW-VWF) Produzido Por: Células Endoteliais (Corpos Weibel-Palade!) + Megacariócitos (α-grânulos) Forma Multímeros (Maior = Mais Potente!) COÁGENO EXPOSTO → VWF Liga Colágeno → ESTENDE BRAÇOS → Liga GPIb Em Plaquetas! GPIb (Glicoproteína Ib): Receptor Plaquetário Para VWF (GPIb-IX-V Complex = "Plaqueta Se Gruda Na Parede Via VWF+Colágeno") GPIa-IIa: Liga DIRETAMENTE Colágeno Também ATIVAÇÃO (PLAQUETA ATIVA = MUDA FORMA = LIBERA GRÂNULOS!): ESTÍMULOS: Colágeno (Via GPVI!), Trombina (Via PAR1/PAR4!), ADP (Via P2Y12+P2Y1!) α-GRÂNULOS: VWF, Fibrinogênio, P-Selectina, FV, Fator 4 Plaquetário GRÂNULOS DENSOS (δ): ADP, ATP, Serotonina, Cálcio! TXA₂ (Tromboxano A₂): Produzido Via COX-1 → Ativa Mais Plaquetas! (Amplificador!) = POR ISSO ASPIRINA (COX-1 Irrev!) = INIBE TXA₂ = ANTI-PLAQUETÁRIO! FLIP-FLOP (Fosfatidilserina Exposta!): Membrana Aniônica = Plataforma Coagulação! AGREGAÇÃO: GPIIb/IIIa (Integrina αIIbβ3): Muda Conformação Com Ativação! FIBRINOGÊNIO Liga GPIIb/IIIa De 2 Plaquetas → PONTE = AGREGAÇÃO! INIBIDORES GPIIb/IIIa: Abciximabe, Eptifibatida, Tirofibana (IV = Coronária Aguda!) P2Y12 INIBIDORES (Clopidogrel = Pró-droga CYP2C19→Ativa!, Ticagrelor=Direto, Prasugrel): Bloqueiam ADP Via P2Y12 = ↓Ativação + ↓Agregação TICAGRELOR = PLATO: Menos IAM/AVC/Morte vs Clopi Em SCA (HR 0.84, P<0.001) Clopidogrel + CYP2C19 LOF = ↓Ativação Clopidogrel = ↓Eficácia!
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA (CASCATA DE COAGULAÇÃO): VIA EXTRÍNSECA (= TP/PT Mede!): FATOR TECIDUAL (TF = Fator III = Tromboplastina): Exposto Quando Lesão! TF + FVII (Ativado) = COMPLEXO TF-FVIIa → Ativa FX! (Via Extrínseca/Comum!) TAMBÉM Ativa FIX! (Cross-Over = Amplificação!) INÍCIO DA COAGULAÇÃO (MAIS RÁPIDO = TF = "Ignição") VIA INTRÍNSECA (= aPTT Mede!): FXII → FXI → FIX (= FVIII Como Cofator!) → FX INÍCIO: FXII Ativado Por Superfície Carregada Negativamente (Colágeno, Vidro = In Vitro!) FXII Deficiência → Prolongado aPTT MAS NÃO Causa Sangramento (= Não Clinicamente Relevante!) FVIII = COFATOR FIX (Não Catalítico! Mas 200× ↑Velocidade FIX!) HEMOFILIA A = FVIII MUTAÇÃO → FIX Sem Cofator → ↓FX Ativação → SANGRAMENTO! VIA COMUM (TP + aPTT Medem!): FX + FV (Cofator!) = PROTROMBINASE (Na Membrana Plaquetária Aniônica!) PROTROMBINASE: Protrombina (FII) → TROMBINA (FIIa) = ENZIMA CENTRAL! TROMBINA: Fibrinogênio → FIBRINA (Remove Fibrinopeptídeos A+B!) Ativa FXIII (Transglutaminase) → Fibrina Reticulada (Coágulo Estável!) Ativa FV/FVIII/FXI (Amplificação!) = Feedback Positivo! Ativa Plaquetas (Via PAR1/PAR4!) INIBE Própria Síntese Via Trombomodulina (Proteína C Ativação!)
TESTES DE COAGULAÇÃO: TP (TEMPO DE PROTROMBINA = PT): Adiciona TF+Cálcio (= Inicia Via Extrínseca) → Mede Tempo Até Coagulação Mede: FI (Fibrinogênio) + FII + FV + FVII + FX (= Via Ext + Comum!) PROLONGADO: Deficiência VitK! (Falta FVII/II/X/IX) + Varfarina + DIC + Hepatopatia Grave INR = Padronização (TP Paciente/TP Controle)^ISI aPTT (TEMPO TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADO): Adiciona Ativador Contato + Cálcio (= Inicia Via Intrínseca) Mede: FI + FII + FV + FX + FVIII + FIX + FXI + FXII (= Via Intr + Comum!) PROLONGADO: Hemofilia A/B (FVIII/FIX!), Anticoagulante Lúpico (= NÃO Corrige Com PFC!), Heparina! (Liga ATIII → Inibe FIIa E FXa → ↑aPTT!), DIC ```
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## Hemofilia e Trombofilia
``` HEMOFILIA A (FVIII DEFICIÊNCIA = X-LINKED RECESSIVO!): FVIII = Cromossomo X = GENE F8 = X-LINKED → Homens Afetados, Mulheres Portadoras! CLASSIFICAÇÃO: Grave: < 1% FVIII (= Sangramentos Espontâneos!) Moderada: 1-5% FVIII (Sangra Com Trauma Mínimo) Leve: 5-40% FVIII (Apenas Com Cirurgia/Trauma Maior) CLÍNICA: HEMARTROSES! (Joelho, Tornozelo, Cotovelo = Dor + Hemartropatia Crônica!) Hematomas Musculares, SNC Sangramentos, Sangramento Pós-Op aPTT PROLONGADO + TP NORMAL! TRATAMENTO: CONCENTRADO FVIII RECOMBINANTE: Episodio = 50 U/kg (Para Hemartrose) PROFILAXIA (Grave = 2-3× Semana Prophylactic Factor!) EMICIZUMABE (Hemlibra = Anti-CD9e Anti-FVIII-Fc Biespecífico!): = "Mimics" FVIII! Liga FIXa + FX → Substitui FVIII Funcionalmente! SC Q1W/Q2W/Q4W = REVOLUCIONOU (SEM FVIII = EVITA Inibidores Anti-FVIII!) HAVEN 3: ↓Sangramento 68%!
HEMOFILIA B (FIX DEFICIÊNCIA = DOENÇA DE CHRISTMAS = TAMBÉM X-LINKED): Similar À A (Clínica Idêntica!) Mas FIX Deficiente TRATAMENTO: Concentrado FIX Recombinante + Fitusiran (siRNA Anti-Antitrombina III = INOVADOR!)
DOENÇA DE VON WILLEBRAND (MAIS COMUM DIÁTESE HEMORRÁGICA HEREDITÁRIA!): VWF = 2 FUNÇÕES: 1) Adesão Plaquetária (GPIb!) 2) Carrier/Protetor FVIII! TIPO 1 (Mais Comum 70% = Déficit Quantitativo Leve): VWF ↓Levemente = Sangramento Leve (Gengivorragia, Equimoses, Menorragia!) Tx: DDAVP (Desmopressina = ↑Liberação VWF De Corpos Weibel-Palade! = Endógeno!) TIPO 2 (20% = Defeito Qualitativo): 2A: Multimerização Defeituosa (↓Multímeros Grandes = ↓Funcionamento!) 2B: Ganho Função → Liga Plaquetas Espontaneamente → ↓Plaquetas (Trombocitopenia!) 2N: Não Liga FVIII → Parece Hemofilia A Mas AD! TIPO 3 (Raro 10% = Ausência Completa VWF + ↓FVIII): GRAVE = VWF Ausente = aPTT Prolongado! (↓FVIII Também!) Tx: Concentrado VWF Plasmático DIAGNÓSTICO: ↑BT (Tempo Sangria); ↑aPTT (Se VWF Baixo Causa ↓FVIII!); ↓VWF:Ag; ↓VWF:Act; Multimerização DDAVP Teste De Resposta (Tipo 1 = Boa Resposta; Tipo 2B = CONTRAINDICADO!)
TROMBOFILIA (PREDISPOSIÇÃO A TROMBOSE!): FATORES V LEIDEN (FVL = MAIS COMUM = 5% EUROPEUS!): Mutação R506Q No FV → FV NÃO É Clivado Pela PROTEÍNA C ATIVADA (APC)! = APC RESISTÊNCIA = FVAQ Permanece Ativo = ↑Trombina = ↑TROMBOSE! Heterozig: 5-10× Mais TVP; Homozig: 80× Mais Risco! PROTROMBINA G20210A (5% Populacao): Mutação 3'UTR F2 Gene → ↑↑ Protrombina Síntese → ↑Trombose 3-5× PROTEÍNA C DEFICIÊNCIA: Proteína C (VitK-Dep!) = INATIVA FVa+FVIIIa! Sem Prot C = ↑FVa+↑FVIIIa = ↑↑ Trombina = TROMBOSE! WARFARINA SKIN NECROSIS! (Inicio Varfarina Antes Heparina: ↓Proteína C Primeiro = ↑Coag Inicial!) PROTEÍNA S DEFICIÊNCIA: Cofator Proteína C ANTITROMBINA III (AT-III) DEFICIÊNCIA: AT-III Inibe FIIa/FXa/FIXa! Sem AT-III = Grave Trombofilia HEPARINA SEM EFEITO Se AT-III Ausente! (Heparina POTENCIALIZA AT-III 1000×!) ```
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## Anticoagulantes
``` HEPARINA NÃO FRACIONADA (HNF = HF): MECANISMO: Potencializa ANTITROMBINA III (AT-III) 1000× (Catalítica!) HNF+AT-III Complexo → Inibe FIIa (Trombina!) + FXa + FIXa + FXIa! NEUTRALIZAÇÃO FIIa Requer Cadeia Longa (≥ 18 Sacacarídeos = HNF!) MONITORAÇÃO: aPTT (Meta 60-100s OU 1.5-2.5× Controle) OU Anti-Xa (0.3-0.7 UI/mL) REVERSÃO: PROTAMINA (Liga Heparina = Neutraliza! Dose: 1mg Por 100U HNF) HIT (HEPARINA-INDUCED THROMBOCYTOPENIA = TEMIDA!): TIPO 1 (Não-Imune = Direto): ↓Plaquetas Leve (> 100k), Dias 1-2, Benigno TIPO 2 (IMUNE = GRAVE!): Anti-PF4-Heparina IgG! → Complexo Liga Plaquetas FcγRIIA → Ativação! ↓Plaquetas ≥ 50% Pico (OU < 100k) + Trombo Venoso/Arterial (HIT Com TROMBOSE = HITT!) DIAGNÓSTICO: Score 4T (Plaquetas, Timing, Trombo, Outras Causas) TRATAMENTO: PARAR HEPARINA (Todos Tipos!) + ARGATROBANA (Inibidor Direto Trombina) OU Fondaparinux (Anti-Xa = Não Causa HIT!) NÃO Varfarina Imediatamente! (↓Proteína C Primeiro = ↑Trombo Inicial!)
HBPM (HEPARINA BAIXO PESO MOLECULAR = Enoxaparina, Dalteparina): MECANISMO: AT-III Potencialização PREDOMINANTEMENTE Anti-Xa! (FXa! > FIIa!) (Cadeias Menores = Não Suficiente Para FIIa, Mas OK Para FXa) MONITORAÇÃO: Anti-Xa (0.6-1.0 UI/mL Para BID / 1.0-2.0 Para QD) aPTT = NÃO MEDE HBPM (Atividade Anti-Xa Não Detectada)! VANTAGEM: SC QD OU BID (Ambulatorial!), Mais Previsível, Menos HIT REVERSÃO: PROTAMINA (Parcial = Reverte ~60-80% Atividade Anti-Xa = Incompleta)
FONDAPARINUX (ARIXTRA = Anti-Xa Puro): PENTASSACARÍDEO SINTÉTICO = Apenas A Sequência Mínima Para Ligar AT-III! = AT-III+Fondaparinux → Inibe APENAS FXa! (NÃO FIIa!) NÃO CAUSA HIT! (Não Liga PF4!) = ESCOLHA Em HIT! REVERSÃO: Reclomipano (Novo!) OU Andexanet-α (Anti-Xa DOACs = Também Para Fondaparinux?)
VARFARINA (Cumarínicos = Acenocumarol, Fenprocumona): MECANISMO: Inibe VKOR (Vitamina K Epóxido Redutase) → ↓VitK Ativa → ↓γ-Carboxilação → ↓Fatores II+VII+IX+X + ↓Proteínas C+S! FARMACOCINÉTICA: Absorção Oral 100% (Racêmico S=Mais Ativo CYP2C9!) GENÉTICA: CYP2C9 (Metabolismo) + VKORC1 (Alvo) → Dose Necessária MUITO Variável! MONITORAÇÃO: INR (Normal = 1.0; Meta TVP/FA = 2-3; Válvulas Mecânicas = 2.5-3.5) INTERAÇÕES MÚLTIPLAS: CYP2C9 Inibidores ↑INR (Fluconazol! Amiodarona! Metronidazol!) CYP2C9 Indutores ↓INR (Rifampicina, Carbamazepina, Fitoterápicos!) ANTÍDOTOS: VitK1 IV (Reversão Lenta 6-24h) + PCC (Concentrado Protrombínico = Rápido!) FFP (Plasma Fresco Congelado = Todos Fatores Mas Volume ↑) PELE: Necrose Por Varfarina (↓Proteína C Primeiro = ↑FVa+FVIIIa Inicialmente!)
DOACs (DIRECT ORAL ANTICOAGULANTS = NOACS): DABIGATRANA (Pradaxa = INIBIDOR DIRETO TROMBINA = FIIa): Liga Diretamente Sítio Ativo Trombina (Não Via AT-III!) 110mg BID OU 150mg BID (RE-LY = Não-Inferior À Varfarina Em FA + Menos Sangramento!) Excreção RENAL 80%! = CONTRAINDICADO Em IRC Avançada (CrCl < 30)! ANTÍDOTO: IDARUCIZUMABE (Praxbind = Anticorpo Anti-Dabigatrana = 2015 FDA!) RIVAROXABANA (Xarelto = Anti-FXa): QD (FA, Prevenção TEV) OU BID (Tx TEV) ROCKET-AF: Não-Inferior Varfarina FA; EINSTEIN-DVT/PE = Não-Inferior Enoxaparina/Varfarina APIXABANA (Eliquis = Anti-FXa): ARISTOTLE: SUPERIOR Varfarina (↓AVC, ↓Sangramento Major 31%!) = PREFERIDO FA! BID Para FA E TEV EDOXABANA (Savaysa = Anti-Xa): ENGAGE-AF: Não-Inferior Varfarina + ↓Sangramento ANTÍDOTO ANTI-Xa: ANDEXANET-α (Andexxa = FXa Recombinante Decoy = 2018 FDA!) = Rivaroxa+Apixaba ```
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## Referências
1. Lenting PJ, et al. "von Willebrand factor biosynthesis, secretion, and clearance: connecting the far ends." *Blood.* 2015;125(13):2019–2028. 2. Granger CB, et al. "Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation (ARISTOTLE)." *N Engl J Med.* 2011;365(11):981–992. 3. Warkentin TE, et al. "Heparin-induced thrombocytopenia: an overview of pathogenesis, diagnosis, and management." *Chest.* 2008;134(6):1300–1316. 4. Connolly SJ, et al. "Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation (RE-LY)." *N Engl J Med.* 2009;361(12):1139–1151. 5. Sadler JE. "von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura." *Blood.* 2008;112(1):11–18.