Fisiologia Óssea e Metabolismo Mineral
Regulação do Cálcio
``` CÁLCIO TOTAL SÉRICO: 8.5-10.5 mg/dL (2.1-2.6 mmol/L) 50% Ionizado (Ca²+ = ATIVO Fisiológico = 4.5-5.0 mg/dL) 40% Ligado Albumina (pH Dependente! = ↓pH → ↑Ca²+ Livre) 10% Complexado (Citrato, Fosfato, Bicarbonato)
CORREÇÃO ALBUMINA: Ca Corrigido = Ca Medido + 0.8 × (4.0 - Albumina) (Cada ↓1 g/dL Albumina = ↓0.8 mg/dL Ca Total, MAS Ca Ionizado Normal!)
DISTRIBUIÇÃO CORPORAL: OSSO: 99% Ca (1 kg Total!) = Reservatório Principal Extracelular+Intracelular: 1%
INTESTINO (ABSORÇÃO): Ativo (Saturável, DUODENO): TRPV6 (Canal Luminal) → Calbindina-D9K (Transporte) → Ca ATPase (Basolateral) 100% VITAMINA D-DEPENDENTE! (Calcitriol ↑ TRPV6 + Calbindina Gene Expressão) Absorve: 60-70% da Ingestão Se VitD Normal Paracelular (Passivo, Todo Intestino Delgado): Menor Quantidade; VitD-Independente
RIM (REABSORÇÃO): TFG Filtra ~10g/dia Ca; 97-99% Reabsorvido! TAL (Thick Ascending Limb): 25% (Via Paracelular = Claudins 16+19) DCT (Distal Convoluted Tubule): 5-10% Via Ativo! = TRPV5 + Calbindina-D28K! TRPV5 = PRINCIPAL Alvo Regulatório PTH (↑PTH → ↑TRPV5) + VitD ↑PTH → ↑Ca Reabsorção + ↓Fosfato Reabsorção (Efeito OPOSTO em Fosfato!) CCaSR NO RIM: ↑Ca → ↑CaSR → ↓TRPV5 → ↑Excreção Ca (Auto-Regulação!) ```
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PTH, CaSR e FGF23
``` PTH (Paratormônio = 84 Aminoácidos): Secretado por Glândulas Paratireoides (4 Glândulas, 4 × 50 mg) Regula MINUTO-A-MINUTO Cálcio Sérico!
CÁLCIO-SENSING RECEPTOR (CaSR = GPCR, Extrac. Sensing): PARATIREOIDE: ↑Ca → ↑CaSR → ↓PTH (Feedback Negativo Direto!) RIM DCT: ↑Ca → ↑CaSR → ↓Ca Reabsorção (↑Excreção) + ↓TRPV5 HIPERCALCEMIA: ↑Ca → ↑CaSR Ativação → ↓PTH + ↑Ca Excreção Renal HIPOPARATIROIDISMO: ↓PTH → ↓Ca → ↓CaSR → Tentativa Compensar
CINACALCET (Mimpara = CALCIMIMÉTICO): Liga CaSR + Aumenta Sensibilidade a Ca → Paratireoide "Pensa" Ca Está Alto → ↓PTH Indicação: Hiperparatireoidismo Secundário (IRC) + HPT Primário Se Cirurgia Impossível EAs: Hipocalcemia, Náusea EVOLOCUMAB: NÃO CONFUNDIR! (Anti-PCSK9, Não Para Cálcio!)
AÇÕES DO PTH: 1. RIM TUBULAR: ↑Ca Reabsorção (TRPV5 ↑) → ↑Ca Sérico ↓Fosfato Reabsorção (NaPi-IIa ↓) → ↓Fosfato Sérico (Fosfatúria!) ↑1α-Hidroxilase (CYP27B1) → ↑Calcitriol → ↑Absorção Intestinal Ca+P 2. OSSO (Via PTH1R → cAMP → PKA): Efeito Agudo OSTEOBLASTOS: ↑RANKL Produção → ↑Osteoclasto Recrutamento → ↑Reabsorção Efeito Contínuo: Reabsorção > Formação Efeito Pulsátil (Baixa Dose, Intermitente = TERIPARATIDA!): ↑FORMAÇÃO ÓSSEA! 3. INTESTINO: Indireto (Via ↑Calcitriol)
FGF23 (FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23): Produzido Por OSTEÓCITOS + OSTEOBLASTOS = Hormônio Ósseo! Receptor: FGFR1+KLOTHO (Rim) = Co-Receptor Obrigatório! AÇÕES RENAIS: ↓NaPi-IIa → ↓Fosfato Reabsorção → FOSFATÚRIA! (= Hormônio Principal Para ↓P!) ↓CYP27B1 → ↓1α-OHase → ↓Calcitriol → ↓Absorção P+Ca (Proteção Vs Hiperfosfatemia) ↓CYP11B2: Efeito na Aldosterona (Controverso) REGULAÇÃO FGF23: ↑por Fosfato Dieta + ↑Calcitriol + ↑Ferro
HIPERFOSFATEMIA: IRC = ↓Excreção P → ↑FGF23 (Compensa) → Mas ↓Calcitriol → ↓Ca → ↑PTH = HPT Secundário! CICLO VICIOSO: ↓Ca (↓Calcitriol) → ↑PTH → Reabsorve P + Ca Osso → Doença Mineral Óssea! Tratamento: Quelantes P (Carbonato Ca, Sevelamer, Carbonato La) + VitD Ativa + Cinacalcet
OSTEOMALACIA/RAQUITISMO (↓VITAMINA D): ↓Calcitriol → ↓Ca + P Absorção → ↓Mineralização Óssea Raquitismo (Criança): Deformidades, Bowing Pernas, Craniotabes, Widening Epifisário Osteomalacia (Adulto): Dor Óssea, Fraqueza, Fraturas (Looser Zones = Radiolúcidas) Diagnóstico: ↓25-OH-D3 (< 20 ng/mL = Deficiência), ↓Ca, ↓P, ↑PTH Compensatório, ↑ALP Tratamento: Vitamina D3 Oral (Colecalciferol 50.000 UI/Semana × 8 Semanas) ```
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Vitamina D: Ativação e Ações
``` FONTES E ATIVAÇÃO: D3 (Colecalciferol): Pele + UVB (290-315nm) → 7-Dehidrocolesterol → Vitamina D3 (Pré-VitD3 → Colecalciferol) D2 (Ergocalciferol): Cogumelos + Alimentos Fortif. D3 OU D2 → FÍGADO CYP2R1 → 25-OH-VitD3 (CALCIDIOL, T½ = 3 Semanas = INDICADOR STATUS!) 25-OH-VitD3 → RIM CYP27B1 (1α-Hidroxilase) → 1,25-(OH)₂-VitD3 (CALCITRIOL = ATIVO!) T½ Calcitriol = 4-6 Horas (Curta = Por Isso Não Medir para Status!) INATIVAÇÃO: CYP24A1 (Rim+Outros) → 24,25-(OH)₂ VitD (Inativo) = Degradação CYP24A1 Mutação LOF = Hipercalcemia (Acúmulo Calcitriol!)
RECEPTOR VITAMINA D (VDR = NUCLEAR RECEPTOR NR1I1): Calcitriol Liga VDR → VDR+RXR Heterodímero → VDRE (VitD Response Elements) GENES TRANSATIVADOS: TRPV6, Calbindina-D9K (↑Absorção Ca Intestinal) NaPi-IIb (↑P Absorção Intestinal) TRPV5, Calbindina-D28K (↑Ca Reabsorção Renal) CYP24A1 (Auto-Inativa = Feedback -) CATHELICIDINA (LL-37 = Antimicrobiano! = Razão VitD → Imunidade Inata) CAMP Gene (Cathelicidin) = Defesa Infecciosa!
REGULAÇÃO 1α-HIDROXILASE: ↑PTH → ↑CYP27B1 (Mais Calcitriol!) ↑FGF23 → ↓CYP27B1 (Menos Calcitriol = ↓Absorção P) ↑Calcitriol → Feedback - (↑CYP24A1 Inativação) ↓Ca, ↓P → ↑CYP27B1 (Compensa Deficit!)
DEFICIÊNCIA VITAMINA D: 25-OH-D3 < 20 ng/mL = Deficiência; 20-30 = Insuficiência; > 30 = Suficiente (AES) Prevalência: 40-70% da População Global! Fatores Risco: ↓Exposição Solar (Inverno, Trabalho Indoor), Pele Escura (↓UVB Penetração) Obesidade (VitD Sequestrada em Gordura!), IRC (↓CYP27B1), Malabsorção Consequências: Osteomalacia/Raquitismo + Imune (↑Infecções) + Cardiovascular + ?Câncer
INTOXICAÇÃO VITAMINA D (HIPERVITAMINOSE D): 25-OH-D3 > 150 ng/mL = Tóxico ↑↑Ca (Hipercalcemia Grave!), ↑P Causa: Suplementação Excessiva (Muito Improvável Só Por Sol!) Tratamento: Suspender VitD + Hidratação + Corticoide (↓Absorção Intestinal Ca) ```
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Osteoporose: Diagnóstico e Tratamento
``` DIAGNÓSTICO (OMS): DXA (Dual-Energy X-ray Absorptiometry): Coluna L1-L4 + Fêmur Proximal (Colo Femoral!) T-SCORE = (BMD Paciente - BMD Jovem Adulto Médio) / Desvio-Padrão Normal: T ≥ -1.0 Osteopenia: -1.0 > T > -2.5 Osteoporose: T ≤ -2.5 Osteoporose Severa: T ≤ -2.5 + Fratura Fragilidade (Baixo Trauma) Z-SCORE (Idosos = Compara Mesma Faixa Etária)
FRATURAS TÍPICAS: Vértebra (Cunha!) + Fêmur Proximal (Colo = Mais Grave! Alta Mortalidade) Rádio Distal (Punho = Fratura de Colles!) + Úmero Proximal
FRAX (Fracture Risk Assessment Tool): Probabilidade 10 anos de Fratura Quadril ≥ 3% OU Osteoporótica Major ≥ 20% = TRATAR! Inclui: Idade, Peso, Altura, Fraturas Anteriores, Corticoides, Álcool, Fumo, AR, Osteoporose Secundária
BIFOSFONATOS (PRIMEIRA LINHA GERALMENTE!): Mecanismo: Análogos Pirofosfato → Inibe Farnesil Pirofosfonato Sintase (FPP-Sintase)! FPP-Sintase → Isoprenóides → Prenilação de Proteínas (RAS, RHO = Citoesqueleto Osteoclasto!) Inibição → ↓Prenilação → ↓Osteoclasto Atividade + ↑Apoptose Osteoclasto! SELETIVIDADE ÓSSEA: Bifosfonatos Se Ligam Fortemente a Hidroxiapatita (Alta Afinidade!) → Osso!
ALENDRONATO (Fosamax, Oral Semanal 70mg): FIT Trial: ↓Fratura Vertebral 47%! ↓Quadril 51%! 3-4 Anos REGRAS: Oral de Manhã em Jejum (30-60min Antes Café) + 240mL Água + FICAR DE PÉ 30-60min! EAs: Esofagite/Úlcera Esofágica (NÃO DEITAR!) + Dispepsia Osteonecrose de Mandíbula (ONJ = Rara, > 3 Anos) - Principalmente IV High Dose! Fratura Atípica Fêmur (FAF = Sub-Trocantérica, Após > 5 Anos!)
ZOLEDRONATO (Reclast = Ácido Zoledrônico 5mg IV 1×/Ano = MAIS CONVENIENTE!): HORIZON: ↓Vertebral 70%! ↓Quadril 41%! ↓NV-Vertebral 25%! INFUSÃO IV 15 Min → Menos EAs GI! EAs: Reação Aguda "Flu-Like" (48h Pós 1ª Dose = 30-40%! Febre+Mialgia+Artralgia = AINE Previne) ONJ (Rara Dose Osteoporose), FAF (Após Anos)
RISEDRONATO, IBANDRONATO: Opções Alternativas
DENOSUMABE (Prolia = Anti-RANKL IgG2 Humano): Mecanismo: Liga RANKL → ↓RANKL Disponível → ↓RANK (Em Osteoclastos) → ↓Osteoclasto Diferenciação + ↑Apoptose! RANK-RANKL-OPG: RANKL (TRANCE): Em Osteoblastos+Estromal; Liga RANK em Pré-Osteoclastos OPG (Osteoprotegerina = RANKL Decoy Receptor): ↑OPG → ↓RANKL → ↓Osteoclastos = PROTETOR! Estrogênio ↑OPG (Por Isso Menopausa = ↑Reabsorção = Osteoporose!) FREEDOM Trial: ↓Vertebral 68%! ↓Não-Vertebral 20%! ↓Quadril 40%! Dose: 60mg SC Q6 Meses EAs: Hipocalcemia! (Tratar VitD+Ca Antes!) ONJ+FAF (Menos que IV Bifosfonatos?) IMPORTANTE: SEM EFEITO RESIDUAL! Suspender → REBOUND Reabsorção (Fratura Vertebral Múltipla!) → Transição Para Bifosfonato Após Parar Denosumabe!
TERIPARATIDA (Forteo = PTH 1-34 Recombinante): PTH PULSÁTIL DIÁRIO → ↑FORMAÇÃO ÓSSEA! (Diferente de PTH Contínuo = Reabsorção!) Mecanismo: ↑Osteoblastos (Via Wnt Sinalização + ↓Esclerostina Produção) + ↓Apoptose ↓Vertebral 65%! ↓NV 53%! Sem Dados Diretos Quadril Indicação: Osteoporose Grave (T < -3.5) ou Fratura por Fragilidade Prévia SC Diário 20mcg; MÁXIMO 2 ANOS (Osteossarcoma Risco Pré-Clínico = Por Isso Limite!) EAs: Hipercalcemia Leve, Náusea, Hipotensão Ortostática, Câimbras Pernas
ROMOSOZUMABE (Evenity = Anti-Esclerostina IgG2): Esclerostina (SOST Gene = Osteócitos!) Inibe Wnt (↓Osteoblastos) Romosozumabe Bloqueia Esclerostina → ↑Wnt → ↑Osteoblastos (↑FORMAÇÃO!) + ↓RANKL (↓Reabsorção!) DUAL EFEITO = ÚNICO: ↑FORMAÇÃO + ↓REABSORÇÃO Simultaneamente! ARCH Trial (Romosozumabe vs Alendronato): ↓Vertebral 48% (ROM) vs 28% (Alen); ↓Quadril 40%! FRAME Trial (ROM vs Placebo): ↓Vertebral 73%! Dose: 210mg SC Mensal × 12 Meses APENAS (Depois Transição Para Antireabsortivo!) EAs IMPORTANTE: ↑MACE (IAM+AVC)! CONTRAINDICADO Se IAM/AVC < 1 ANO! ```
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Referências
- Black DM, et al. "Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures." *Lancet.* 1996;348(9041):1535–1541.
- Cummings SR, et al. "Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis." *N Engl J Med.* 2009;361(8):756–765.
- Saag KG, et al. "Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis." *N Engl J Med.* 2017;377(15):1417–1427.
- Neer RM, et al. "Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis." *N Engl J Med.* 2001;344(19):1434–1441.
- Holick MF. "Vitamin D deficiency." *N Engl J Med.* 2007;357(3):266–281.