Farmacologia do Transplante de Órgãos
Fisiopatologia da Rejeição
``` RECONHECIMENTO ALOANTIGÊNICO (ALORESPOSTA): Via DIRETA: TCR do Recipiente Reconhece pMHC do Doador (Apresentado Por APCs do Enxerto!) = Mais POTENTE nas Primeiras Semanas (APCs Passageiras do Enxerto) = Rejeição Aguda Precoce! Via INDIRETA: TCR Reconhece Peptídeos do Doador Apresentados Por APCs do PRÓPRIO Recipiente = Mais Importante Cronicamente Via SEMI-DIRETA: APCs Recipiente Adquirem HLA Intacto de Células Doador (Trogocitose/Exossomos)
TIPOS DE REJEIÇÃO: HIPERAGUDA (Minutos a Horas Após Reperfusão): ANTICORPOS PRÉ-FORMADOS (Anti-HLA Classe I OU Anti-ABO) Ativam Complemento Via Clássica → MAC → Trombose Microvascular Imediata! PREVENÇÃO: Crossmatch (Test. Soro Recipiente + Linfócitos Doador) = CDC-XM Ou Fluxocitometria! Virtual Crossmatch (DSA Anti-HLA por Luminex) NÃO TEM TRATAMENTO EFICAZ = PERDA DO ENXERTO!
AGUDA CELULAR (5-30 Dias): Linfócitos T CD4+ e CD8+ Reconhecem MHC Doador → Infiltrado Inflamatório + Citotoxicidade! Diagnóstico: Biópsia (Banff Critérios: Tubulite + Vasculite Íntima) Tratamento: Metilprednisolona Pulso (500-1000mg × 3d) + Timoglobulina (Se Grave!)
AGUDA HUMORAL (AMR = Antibody-Mediated Rejection): DSA (Donor-Specific Antibodies) Post-Transplante → C4d Depósito! (Complemento Ativo) Banff Critérios: C4d + Glomerulopatia Aguda do Enxerto + DSA Tratamento: IVIG + Plasmaférese + Rituximabe (Anti-CD20)
CRÔNICA (Meses-Anos = Fibrose Progressiva): Mecanismos: DSA Crônico, Aloresposta Indireta, NCI Toxicidade, Hipertensão Lesão: Glomerulopatia Crônica do Enxerto, Nefropatia Intersticial, Vasculopatia SEM Tratamento Eficaz = PREVENÇÃO = Imunossupressão Adequada + Controle PA/GI ```
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Três Sinais de Ativação do Linfócito T
``` SINAL 1 (TCR-PEPTÍDEO-MHC = ANTÍGENO ESPECÍFICO): TCR + CD3 (ITAM = Sinalização Intracelular) + CD4 ou CD8 (Co-Receptor) CD4+Classe II (Doador APCs) + CD8+Classe I (Citotóxico) → ZAP-70 Ativação → LAT → PLC-γ → IP3 + DAG
SINAL 2 = COESTIMULAÇÃO (CD28-B7): CD28 (Linfócito T) + B7.1/B7.2 (= CD80/CD86 em APC) → Amplifica Sinal 1 → Previne Anergia! SEM CD28 Sinal = ANERGIA (Tolerância Clonal) CTLA-4 COMPETE COM CD28 PELO B7 (CTLA-4 Afinidade > CD28!) → Sinal Inibitório! PD-1 + PD-L1 → Inibição (Checkpoint!) BELATACEPT (LEA29Y = CTLA-4-Ig Fusão): Liga B7.1+B7.2 → BLOQUEIA CD28! → ANERGIA ALOANTIGÊNICA! FDA 2011 Transplante Renal! (Vs Ciclosporina = Melhor Função Renal 5 Anos!) EAs: ↑EBV-Associado PTLD (Post-Transplant Lymphoproliferative Disease) em EBV Soronegativo! Requer EBV-Positivo Receptor (Contraindicado EBV-)
SINAL 3 = IL-2 → IL-2R (PROLIFERAÇÃO): Após Sinais 1+2 → IL-2 Produção (NFAT+AP1+NF-κB) → IL-2Rα (CD25) Expressão IL-2 → IL-2Rαβγ → JAK1/3 → STAT5 → Ciclin D → S-Phase! = Alvo de CNIs (↓IL-2 Produção) + mTORi (↓IL-2R Sinalização) ```
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Inibidores de Calcineurina (CNIs)
``` MECANISMO CALCINEURINA: PLC-γ Cliva PIP₂ → IP₃+DAG IP₃ → ER Ca²+ Liberação → ↑Ca²+ Citosólico Ca²+ + Calmodulina → CALCINEURINA (Fosfatase Serina/Treonina) ATIVA! Calcineurina → Desfosforilar NFAT (Nuclear Factor of Activated T Cells) NFAT-P → NFAT (Desfosforiado) Translocação Nuclear → IL-2 Gene Transcrição!
CICLOSPORINA (CsA = Ciclosporina A = Sandimmun/Neoral): Liga CICLOFILINA (Imunofilina Citossólica) → Complexo CsA-Ciclofilina → Liga Calcineurina → INIBE Calcineurina (Competitivo Bloqueio Catalítico!) → ↓NFAT Desfosforilação → ↓IL-2 Transcrição → ↓Proliferação Linfócito T! Revolucionou Transplante em 1983!
FARMACOCINÉTICA: Absorção Oral Variável (Neoral = Microemulsão = Melhor que Sandimmun) Metabolismo CYP3A4 (MUITAS Interações!) Monitoração: C0 (Trough 12h) OU C2 (2h Pós-Dose = Melhor Correlação Exposição) TDL: C0 100-250 ng/mL (Rim), C2 > 1000 ng/mL (Fase Inicial)
EAs CICLOSPORINA: NEFROTÓXICA (LIMITANTE!): Vasoconstrição Aferente → ↓TFG (Aguda, Reversível!) Fibrose Tubulointersticial (Crônica, Irreversível!) HAS (Hipertensão Arterial = 50%!): Via ↑Endotelina + ↑Na+ Reabsorção HIPERPLASIA GENGIVAL (10-30%): ↑Fibroblastos Proliferação! = Estético (Melhor Hs com Tacrolimo) HIRSUTISMO (Crescimento Pelos!) HIPERCOLESTEROLEMIA, HIPERURICEMIA (Gota) HEPATOTÓXICO (Menos que Rim) NEUROTÓXICA (Tremor, Cefaleia, Confusão) INDUÇÃO CYP3A4: ↓Muitos Fármacos Nível
TACROLIMO (FK506 = Prograf = MAIS POTENTE): Liga FKBP-12 (FK-Binding Protein 12) → Complexo FK506-FKBP12 → Liga Calcineurina → INIBE (Mesmo Mecanismo Final!) 100× Mais Potente que CsA! SEM HIRSUTISMO, SEM HIPERPLASIA GENGIVAL (Menos EAs Estéticos = Preferido Hoje!) Monitoração: C0 (Trough) 5-10 ng/mL (Rim)
EAs TACROLIMO vs CICLOSPORINA: ↑DIABETOGÊNICO (↑DM Pós-Transplante! = NODAT = New Onset DM After Tx = DIFERENÇA KEY) Mecanismo: Inibe Insulina Secreção nas Células Beta (Mesmo Mecanismo Linfócito!) Mais NEUROTÓXICO (Tremor Mais Frequente, Cefaleia) NÃO Hirsutismo, NÃO Hiperplasia Gengival (VANTAGEM!) Nefrotóxico = Similar CsA (Mesmo Mecanismo Vasoconstrição!) Alopecia (Queda de Cabelo = Diferente de CsA = Hirsutismo!)
INTERAÇÕES CYP3A4 CRÍTICAS: ↑CNI Nível (Toxicidade!): Fluconazol, Eritromicina, Diltiazem, Verapamil, Suco Toranja (!) ↓CNI Nível (Rejeição!): Rifampicina, Fenitoína, Carbamazepina, St. John's Wort SUCO DE TORANJA (Grapefruit = INIBE CYP3A4 Intestinal!) = PROIBIDO em Transplantados! ```
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mTOR Inibidores e Antimetabólitos
``` SIROLIMO (Rapamicina = Rapamune) E EVEROLIMO (Afinitor/Certican): Liga FKBP-12 (Mesma Imunofilina de Tacrolimo!) → Complexo FKBP12-Sirolimo → Liga mTORC1 (NÃO CALCINEURINA = DIFERENÇA KEY!) → Inibe mTOR! → ↓Proliferação (↓IL-2 Sinalização Downstream) + ↓Angiogênese! SINERGIA com CNIs (Diferentes Alvos!) = Combinação Frequente EAs: Dislipidemia (↑TG+↑Col!), Mucosite (Dose-Limitante!), ↓Cicatrização (CUIDADO PERIOP!) Pneumonite Não-Infecciosa (10%!), Proteinúria, Nefrotóxico Mínimo NEFROPROTECTIVE vs CNI Se CNI Retirado! Não Usar em 1 Mês Pós-Cirurgia (Cicatrização!)
MICOFENOLATO MOFETIL (MMF = CellCept) E MICOFENOLATO SÓDICO (Myfortic): MMF é Pró-Droga (Éster!) → Ácido Micofenólico (MPA = ATIVO!) MPA Inibe IMPDH (Inosine Monophosphate Dehydrogenase): IMPDH = Rate-Limiting Step Para Síntese de Guanosina (Via De Novo!) LINFÓCITOS SÃO DEPENDENTES Da Via De Novo! (Ausência de Salvage Eficiente) Outras Células Usam Via Salvage (Menos Afetadas = SELETIVIDADE LINFOCITÁRIA!) → ↓Guanosina → ↓DNA/RNA Síntese → ↓LINFÓCITO PROLIFERAÇÃO! EAs: GI (Náusea/Vômito/Diarreia = MAIS COMUM), Leucopenia, Anemia Teratogênico GRAVE! (Orelhas, Fissura Palatina) = CONTRACEPCÃO Obrigatória! Infecções Oportunistas (CMV Reativação!) MMF vs AZATIOPRINA: MMF Mais Eficaz (Meta-Análise = ↓Rejeição Aguda)
AZATIOPRINA (Historicamente = Imurlan): Pró-Droga → 6-Mercaptopurina → 6-TGN (Inibe Purina Síntese + Incorpora DNA) TPMT Polimorfismo (TPMT*2, *3A, *3C): Metabolismo Lento → Toxicidade! (Leucopenia Grave) Interação ALOPURINOL: ↑6-MP Nível → LEUCOPENIA FATAL! (↓Dose 75% com Alopurinol!) Amplamente Substituído pelo MMF
AGENTES DE INDUÇÃO: BASILIXIMABE (Simulect, Anti-IL-2Rα/CD25): Anticorpo Monoclonal Anti-CD25 (= IL-2Rα = Cadeia α de IL-2R) Bloqueia IL-2 Ligação → ↓Proliferação CD25+ Ativados! Dose: 20mg IV Dia 0 + Dia 4 (Apenas 2 Doses!) Bem Tolerado (Sem Nefrotóxico, Sem Citopenia) TIMOGLOBULINA (ATG = Anti-Timócito Globulina Policlonal): Soro de Cavalo/Coelho Imunizado Contra Timócitos Humanos ↓Linfócitos T Circulantes (Depleção!) Para Indução Alto Risco OU Rejeição Aguda Grave EAs: Febre/Calafrios, Trombocitopenia, Leucopenia, CMV Reativação (Risk ↑) ANTI-CD20 (Rituximabe): Indução Em HLA-Sensitizados (Depleção Células B = ↓DSA)
CORTICOIDES: Prednisona/Metilprednisolona: ↓NF-κB → ↓IL-1, IL-2, IL-6, TNF → ↓Inflamação + ↓Linfócito Produção Citocinas Pulso (500-1000mg MP × 3d) = Tratamento Rejeição Aguda 1ª Linha! EAs Crônicos: Cushing, DM, Osteoporose, HAS, Ulcera GI → RETIRADA Corticoide Tentada (Critério!) ```
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Referências
- Vincenti F, et al. "A phase III study of belatacept-based immunosuppression regimens versus cyclosporine in renal transplant recipients." *Am J Transplant.* 2010;10(3):535–546.
- Ekberg H, et al. "Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation." *N Engl J Med.* 2007;357(25):2562–2575.
- Sollinger HW, et al. "Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients." *Transplantation.* 1995;60(3):225–232.
- Halloran PF. "Immunosuppressive drugs for kidney transplantation." *N Engl J Med.* 2004;351(26):2715–2729.
- Einecke G, et al. "Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure." *Am J Transplant.* 2009;9(11):2520–2531.