Artrite Reumatoide: Patogênese e Tratamento
Fisiopatologia
``` SINOVITE AR: APCs (Macrófagos Sinoviais + Células Dendríticas) Apresentam Peptídeos Citrulinados + MHC-II (HLA-DRB1*04:01!) → Células T CD4+ (Th1+Th17) Ativadas → IL-17 (Neutrófilos), IFN-γ (Macrófagos), IL-21 (Células B)
Células B → Plasmócitos → Anti-CCP (Altamente Específico!) + FR (IgM Anti-IgG) Anti-CCP: Sensibilidade 70-80%, Especificidade >95%! (Citrulina = PAD4 Citrulina Fibrina/Vimentina → Imunogênico)
TNF-α + IL-1 + IL-6 (Citocinas Chave) → Fibroblastos Sinoviais: MMP1/3/9/13 → Destruição Cartilagem! RANKL → Osteoclastos → Erosão Óssea! VEGF → Angiogênese → Pannus (Tecido Sinovial Invasivo)
DIAGNÓSTICO (ACR/EULAR 2010): Joints (>1 Grande=2pts, >10 Pequenas=5pts) Sorologia (FR+/Anti-CCP Baixo=3, Alto=3) Reactants Fase Aguda (CRP/VHS Anormal=1) Duração (>6 semanas=1) → ≥6 = AR Definida! ```
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DMARDs Convencionais
``` METOTREXATE (MTX = 1ª LINHA!): Mecanismo Primário: DHFR Inibição → ↓DiHidrofolato → ↓TetraHidrofolato → ↓Purinas (ATIC) + ↓Timidilato (TYMS) = ↓Proliferação Linfócitos Mecanismo Anti-Inflamatório: ATIC Acúmulo → ↑Adenosina (A2AR → cAMP → ↓TNF, ↓IL-6) Dose: Inicio 7.5 mg/sem → Titular até 20-25 mg/sem (Oral/SC) Folato 1 mg/dia (ou 5 mg Dose-Semanal): Reduz EAs SEM Reduzir Eficácia!
EAs MTX: Hepatotóxico: ↑ALT, Fibrose (Hepatite Álcool+DM+Obesidade = ↑Risco!) Pneumonite: Aguda (Hipersensibilidade) ou Crônica Mielossupressão: ↓Folato → ↓Eritrócitos/Leucócitos Teratogênico: DHFR Inib + Folato Antagonista → Malformações! → CONTRACEPÇÃO OBRIGATÓRIA (Mulheres E Homens!) → Suspender 3 Meses Antes de Engravidar Mucosite, Náusea (MAIS COMUNS = Folato Previne)
LEFLUNOMIDA: DHODH (DiHidroOrotiato Desidrogenase) Inibidor → ↓Síntese de Novo UMP (Pirimidina!) → ↓Linfócitos Colestiriamina (Washout Rápido em 11 dias por Enterohepática!) se Gravidez Planejada EAs: Hepatotóxico + HAS + Diarreia
SULFASSALAZINA: 5-ASA + Sulfa → Inibe NF-κB → Anti-Inflamatório HIDROXICLOROQUINA: SAFE em Gravidez! (Lúpus + AR Leve) → Revisão Ocular Anual ```
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Biológicos Anti-TNF
``` TNF-α Mecanismo: TNFR1 (DD → Apoptose/NF-κB) + TNFR2 (Treg/Reparação) solTNF e memTNF (TNF Transmembrana)
AGENTES ANTI-TNF: Etanercepte (Enbrel): TNF-R2:IgG1Fc; Liga solTNF (NÃO memTNF!) → Menos Efetivo para Crohn/Uveíte (vs Outros Anti-TNF!) → SC 25mg 2×/sem ou 50mg 1×/sem
Infliximabe (Remicade): Quimérico Murino/Humano IgG1 → Liga solTNF + memTNF → ADCC + CDC! → IV (3-10 mg/kg) + SEMPRE com MTX (↓Imunogenicidade = ADA!)
Adalimumabe (Humira): 100% Humano IgG1; SC 40mg Biossemestral → 1º Anti-TNF Mais Vendido do Mundo!
Certolizumabe (Cimzia): Fab'PEGilado (Sem Fc!) → ↓Transporte Placenta → SAFE em Gravidez! + Via PEG = Longa Meia-Vida (SC 200mg 2semanas)
Golimumabe (Simponi): SC Mensal (1×/mês) = Melhor Adesão!
EAs ANTI-TNF: Infecções Oportunistas (TB, Histoplasma, Coccidioide!) → Teste Tuberculina/IGRA ANTES! Reativação HBV (Anti-HBc+) → Profilaxia Antiviral! ICC (Contraindicado NYHA III/IV) → TNF é Protetor no Coração? Desmielinização (Raro), Lúpus-Like (Anti-dsDNA Pode ↑) Linfoma (Discreto ↑Risco, Confundido com AR Ativa) ```
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Anti-IL-6R: Tocilizumabe e Sarilumabe
``` IL-6 BIOLOGIA: IL-6 → IL-6R (mIL-6R = Células com Receptor) = Classic Signaling → sIL-6R + IL-6 = Trans-Signaling (Células Sem IL-6R também!) JAK1/2 → STAT3 → Proteínas Fase Aguda (CRP↑, Fibrinogênio↑, Hepdicina↑) → RANKL → Osteoclastos → Erosão → Trombocitose, Anemia de Doença Crônica
TOCILIZUMABE (Actemra): Bloqueia mIL-6R + sIL-6R → ↓STAT3 → ↓Inflamação IV (4-8 mg/kg 4semanas) ou SC 162mg/semana ↓CRP dramaticamente (CRP Nível Não Mais Monitorável!) ↑Colesterol (Efeito de Classe = IL-6 Normalmente Regula Lípides) ↑Risco Perfuração Diverticular (Diferente!) COVID-19 Hospitalizado (RECOVERY Trial: ↓Mort. Grave)
SARILUMABE (Kevzara): Anti-IL-6Rα; SC 200mg 2semanas; Similar ```
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JAK Inibidores (JAKi)
``` JAK-STAT PATHWAY: Citocinas → JAK1/2/3/TYK2 → STAT → Gene Transcrição JAK1 (Gama-Cadeia: IL-2,4,7,9,15,21 + IL-6+IFN) JAK2 (IL-3, IL-5, GM-CSF, EPO, TPO, GH) JAK3 (Gama-Cadeia EXCLUSIVAMENTE em Linfócitos = Mais Seletivo!) TYK2 (IFN-α/β, IL-12, IL-23)
TOFACITINIBE (Xeljanz): JAK1+JAK3 Seletivo → ↓IL-2, ↓IL-15, ↓IL-6 ORAL! (5mg 2×/dia ou 11mg XR 1×/dia) ORAL-RA Trials: DAS28-CRP ↓ Significativo vs Placebo FDA WARNING: TVP/EP + Infarto + Neoplasia (vs Anti-TNF) → Maiores 50 anos com FR CV ou Neoplasia = Preferir Outros!
BARITINIBE (Olumiant): JAK1+JAK2 → ↓ + Citocinas Inflamatórias + ↓EPO-R Signal (HGB↓ Leve?) ORAL 2-4 mg/dia; SELECT-BEYOND, SELECT-COMPARE COVID-19 Hospitalized: Aprovado Emergência EUA (2021)
UPADACITINIBE (Rinvoq): JAK1-Seletivo (15-30 mg/dia) SELECT-COMPARE: ↑Remissão vs Adalimumabe (49% vs 28%)! Também Aprovado: Dermatite Atópica, AS, Crohn, Colite Ulcerativa
FILGOTINIBE: JAK1-Seletivo (Europeu, Não EUA AR) ```
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Abatacepte e Rituximabe
``` ABATACEPTE (Orencia): CTLA4-Ig Fusion (Domínio Extra de CTLA-4 + IgG1 Fc) Liga B7 (CD80/CD86 em APCs) → Sem CD28-B7 → Sem Sinal 2 → Anergia de Células T (Não Ativação, Não IL-2, Não Proliferação) IV (500-1000mg/mês) ou SC 125mg/semana ATTAIN Trial (MTX-IR): ACR20 60% vs 35% Menos Infecções Graves que Anti-TNF (Mais Seguro Infecções Crônicas) NÃO Combinar com Anti-TNF (↑Infecção!)
RITUXIMABE (Rituxan): Anti-CD20 (B Cells Pré-B até Plasmablasto; Células Plasmáticas = CD20-) → Depleção B Cells por 6-12 meses → ↓FR, Anti-CCP → Mais Efetivo em FR+/Anti-CCP+ (Doença B-Cell Driven) IV 2×500-1000mg (2 semanas) → Repetir 6-12 meses Indicado: MTX+Anti-TNF Falhou; Linfoma Concorrente (Bi-Kill!) Reativação HBV! (Mais Risco que Anti-TNF!) → Sempre Rastrear ```
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Referências
- Smolen JS, et al. "Rheumatoid arthritis." *Nat Rev Dis Primers.* 2018;4:18001.
- Fleischmann R, et al. "Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis." *N Engl J Med.* 2012;367(6):495–507.
- Genovese MC, et al. "Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition." *N Engl J Med.* 2005;353(11):1114–1123.
- Emery P, et al. "Sarilumab monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis." *Arthritis Rheumatol.* 2017;69(1):84–94.
- Cohen SB, et al. "Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti–tumor necrosis factor therapy." *Arthritis Rheum.* 2006;54(9):2793–2806.