Artrite Reumatoide: Patogênese e Terapêutica
Patogênese
``` EPIDEMIOLOGIA: Prevalência: 0.5-1% Global; Mulheres:Homens = 3:1 (Pré-Menopausa >> Pós) Pico Início: 40-60 anos (Pode Começar Qualquer Idade) Genética HLA: HLA-DRB1 *04:01, *04:04, *01:01 = "SHARED EPITOPE" (SE)! SE = Sequência Amino QKRAA (AA 70-74 No Bolso P4 MHC-II = Carregado Positivamente!) → Apresenta Preferencialmente Peptídeos Citrulinados (ACPA!) Risco Relativo HLA-DRB1 SE = 3-5× (Homozigoto = ↑↑ Risco) PTPN22 (Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor 22) = 2ND Mais Forte! ↑Ativação BCR+TCR
AUTOANTICORPOS: ANTI-CCP (Anticorpos Anti-Proteína Citrulinada = ACPA): Sensibilidade = 67-70%; ESPECIFICIDADE = 95-97%! (Muito Específico AR!) Proteínas Citrulinadas: Fibrina, Vimentina, α-Enolase (Via PAD = Peptidilarginine Deiminase!) PAD4 = Converte Arginina → Citrulina! (Pulmão Inflamado = Site de Citrulianação?) ACPA Aparecem ANOS Antes dos Sintomas! (Estágio Pré-Clínico = 5-10 Anos Antes) ACPA+ Smoker = ↑↑ Risco (Fumo ↑PAD4 Atividade Em Pulmão!) FR (Fator Reumatoide = IgM Anti-IgG Fc): Sensibilidade = 70%; Especificidade = 70% (Menos Específico! = Positivo Em Várias Doenças!) FR+ACPA+ = Muito Provável AR Destrutiva + Manifestações Extra-Articulares
SINOVIAL (PATOLOGIA): Pannus = Tecido Sinovial Ativado (= "Invasivo"!) → Invade Cartilagem+Osso! Sinoviócitos Tipo-A (Macrófagos!): ↑TNF+IL-1β+IL-6+MMP → Destruição Cartilagem Sinoviócitos Tipo-B (Fibroblastos): ↑RANKL+IL-17 → ↑Osteoclastos → EROSÃO ÓSSEA! Células Plasma: Produzem FR+ACPA No Sinovial! Células T (CD4+ Th1+Th17): Th1 (IFN-γ): Ativa Macrófagos → ↑TNF Th17 (IL-17A/F): ↑RANKL + ↑MMPs + ↑Neutrófilos
CITOCINAS-CHAVE: TNF-α: "Maestro" Da Inflamação AR! → ↑NF-κB → Tudo Mais! IL-6: ↑Proteínas Fase Aguda (PCR, Fibrinogênio, SAA)! → Trombose + Anemia IL-1β: Sinérgico TNF; ↑PGE2; ↑Colágenas IL-17A: ↑RANKL Em Osteoblastos → ↑Osteoclastos → EROSÃO! RANKL: Osteoclastogênese → Erosão Subcondral = Clínica Típica AR! ```
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DMARDs Convencionais
``` METOTREXATO (MTX = "ÂNCORA" DO TRATAMENTO AR!): DOSE: 7.5-25 mg/semana (VO, SC, IM); NÃO DIARIAMENTE! (Toxicidade) ÁCIDO FÓLICO 1-5mg/dia: OBRIGATÓRIO! (Previne Toxicidades Hematológicas+Mucosites) FOLATO NÃO PREVINE Hepatotoxicidade! (Outro Mecanismo) FOLATO NÃO REDUZ Eficácia MTX!
MECANISMO (MÚLTIPLO): 1. DHFR (Dihidrofolato Redutase) Inibição: ↓Tetrahidrofolato → ↓Purinas+Pirimidinas (Divisão Células) 2. ATIC (5-AICAR Transformilase): ↑5-AICAR → ↑ADENOSINA EXTRACELULAR (Anti-Inflamatória!) Adenosina → A2A Receptor → ↑AMPc → ↓NF-κB+TNF! HIPÓTESE: Efeito Anti-Inf. MTX = VIA ADENOSINA Mais Que DHFR! Cafeína Antagoniza A2A → Cafeína REDUZ Eficácia MTX! (Evidência Conflitante Mas...) 3. MTHFR Polimorfismo (C677T = Homozigoto TT): ↑Toxicidade MTX (↑Folato Suplementação)
MONITORAÇÃO: CBC, LFTs, Creatinina: Antes, Q4-6 semanas × 3, Depois Q8-12 semanas! CONTRAINDICAÇÕES: IR (GFR < 30), IH Ativa, Gestação (Cat X!), Etilismo, Pneumonia Intersticial SUSPENDER SE INFECÇÃO GRAVE, CIRURGIA ELETIVA (≥ 1 Semana Antes)!
TOXICIDADES: MIELOSSUPRESSÃO (↓Neutrófilos, ↓Plaquetas): Mais Com DOSES ALTAS OU IR! MUCOSITES/ESTOMATITE: Ácido Fólico Atenua HEPATOTOXICIDADE: Acúmulo Poliglutamatos → Fibrose? (Biópsia Se ALT Persistentemente ↑) PNEUMONITE MTX: Rara (1-5%), Mas Eosinofilia + Subaguda = Suspender + Corticoide NAUSEA (Mais Comum = Pré-Medicação Antieméticos + Dose Fracionada)
LEFLUNOMIDA (ARAVA): DHODH (Dihidroorotato Desidrogenase) Inibição → ↓Síntese Pirimidinas (= Teriflunomida Análogo EM!) PRÓ-FÁRMACO: Convertida A77 1726 (Ativo) Com T½ = 2 Semanas! WASHOUT: Se Gestação/Toxicidade → Colestiramina 8g TID × 11 Dias (Sequestro Entero-Hepático) EAs: Teratogênica (Cat X!), Diarréia, HAS, Hepatite, Neuropatia Periférica (Raro)
HIDROXICLOROQUINA (Plaquenil): MECANISMO: Acumula Lisossomo (Base Fraca → Alcalinização pH Lisossomal) → ↓Apresentação Antígenos (MHC-II Monta Menos Bem) + ↓TLR7/9 (DNA/RNA Lisossômicos) = Anti-Inflamatório "Leve" = Geralmente Combinado (Triple Therapy: MTX+HCQ+SSZ) EAs: RETINOPATIA (5 anos+ > 5 mg/kg/dia = Exame Oftalmo ANUAL!) Raro: Miopatia, Hemólise (G6PD Deficiente), QTc Prolongado
SULFASSALAZINA (SSZ): 5-ASA (Ação Local Intestino) + Sulfapiridina (Sistêmico = Anti-Inf. AR) EAs: Sulfapiridina = Hematológico (G6PD Deficiente!), GI, Hepatite; Oligoespermia (Reversível) ```
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Biológicos e JAKi
``` ANTI-TNF (INIBIDORES TNF-α = PRIMEIRA CLASSE DE BIOLÓGICOS!): ETANERCEPTE (Enbrel): Proteína Fusão p75 TNFR2+Fc IgG1 (= Receptor Solúvel "Decoy"!) Liga TNF-α + LTα3 (Mas NÃO Linfotoxina Melhor!) DIFERENÇA: NÃO Induz Apoptose Em Células TNF+ (= Monoclonais Fazem!) MENOR Risco Reativação TB? (Debate = Granulomos Mantém Melhor?) = Menos Eficaz Doença Granulomatosa (Crohn = SEM Indicação)!
INFLIXIMABE (Remicade): QUIMÉRICO IgG1κ (Murino VH+VL + Humano FC!) = Anticorpo ANTI-TNF; Liga Solúvel+Transmembrana TNF → ↑Apoptose Macrófagos! IV (0,2,6 Semanas, Depois Q8W) = Infusão Hospitalar IMUNOGENICIDADE Alta (NAbs) → REDUCE Com MTX Combinado (OBRIGATÓRIO!)
ADALIMUMABE (Humira): TOTALMENTE Humano IgG1 (Phage Display!) SC Q2 Semanas = Autoaplicação Paciente MAIS Prescrito Biologico MUNDO (Por Muitos Anos!) NAbs Desenvolvem Mas Menos Que Infliximabe
CERTOLIZUMABE PEGOL (Cimzia): Fab' PEGilado (SEM Fc!): SEM FC = NÃO CRUZA PLACENTA! (Via FcRn Transfer!) = ÚNICO ANTI-TNF SEGURO NA GESTAÇÃO! + Não Causa ADCC/CDC (Sem Fc Para Efetores) PEGilação: T½ Prolongado + ↓Imunogenicidade
GOLIMUMABE (Simponi): IgG1κ Humano; SC Mensal! OU IV Q8W (Artrite)
TRIAGEM ANTES ANTI-TNF (OBRIGATÓRIO!): TESTE TB (PPD/IGRA = Quantiferon): TB Latente → Tratar! (Isoniazida 9 Meses Antes) HBV (AgHBs + Anti-HBc): HBsAg+ = Profilaxia Antiviral! (HBV REATIVAÇÃO = Fatal!) HIV, HCV (Contraindicação Relativa, Cautela) Histórico Câncer? (Relativo Contraindicado Melanoma, Linfoma, Leucemia Recente) ICC (NYHA III-IV = CONTRAINDICADO Todos Anti-TNF)
TOCILIZUMABE (Actemra = Anti-IL-6R = Anti-IL6 Receptor): Liga IL-6R Solúvel + Membrana → ↓IL-6 Sinalização EFEITOS: ↓CRP Marcado (CRP Produzida Pelo Fígado Via IL-6!) → CRP Não Reflete Mais Atividade! ↑LDL Colesterol! (IL-6 Pró-Aterogênico Via Lipase?) FDA: AR (Mono = Equival MTX! AMBITION 2010), GCA (Arterite Células Gigantes), Síndrome Citokina (CAR-T) INFECÇÕES: ↑Risco (Bacteria Piogênicas, Oportunistas Menos Que Anti-TNF) Sarilumabe (Kevzara) = Similar, Q2 Semanas SC
ABATACEPTE (Orencia = CTLA-4-Ig = CD80/CD86 Bloqueador): Proteína Fusão CTLA-4 (Domínio Extracelular) + Fc IgG1 Liga CD80+CD86 (Em APCs!) → Previne CD28 Ligação → Bloqueia Co-Estimulação T! = SEM SINAL 2 = ANERGIA/TOLERÂNCIA T! VANTAGENS: Menos Infecções Que Anti-TNF + Menos Imunogenicidade HLA-DRB1 SE Positivo = Mais Resposta Abatacepte? (Hipótese, Evidência Crescente) IV Q4W OU SC Semanal; Não Combinado Com Anti-TNF (↑Risco Infecção Sem ↑Benefício)
RITUXIMABE (Anti-CD20 IgG1κ = DEPLEÇÃO Células B): 2 Infusões IV (1000mg D1+D15) Q6M Indicação AR: Falha Anti-TNF (Ou ++ ACPA Altos = Mais Responsivo?) CONTRAINDICAÇÕES: HBV Reativo (Reativação Grave)! Hipogamaglobulinemia Prévia
JAK INIBIDORES (JAKi = ORAIS! = SMOLs = Small Molecules): TOFACITINIBE (Xeljanz = JAK1+JAK3 Inibidor): 5 ou 10mg BID (OU 11mg XR QD) ORAL = Vantagem Conveniência Vs Injetáveis Eficácia ≈ Anti-TNF (MTX-Inadequado) EAs: TROMBOSE VENOSA (ORAL 10mg BID = Segurança Cardiovascular ORAL Preocupação!) Herpes Zóster ↑ (JAK = Resposta Th1 Antiviral!) = Vacinar VZV Antes! Infecções Oportunistas, Perfuração GI
BARICITINIBE (Olumiant = JAK1+JAK2 SELETIVO): 2 ou 4mg QD (1× Dia = Melhor Que BID!) ORAL-Standard RA-BEACON: ≈ Adalimumabe Eficácia! (Não-Inferior) Aprovação COVID-19 (Baricitinibe+Remdesivir = ↓Mortalidade!) EAs Similares Tofacitinibe; Anemia (JAK2 = Eritropoetina Sinalização)
UPADACITINIBE (Rinvoq = JAK1 SELETIVO): 15 ou 30mg QD; SUPERIOR Adalimumabe Em Remissão (SELECT-COMPARE Trial)! Também aprovado: Crohn, Colite Ulcerativa, Espondiloartrite ```
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Referências
- Firestein GS. "Evolving concepts of rheumatoid arthritis." *Nature.* 2003;423(6937):356–361.
- Klareskog L, et al. "Successful development of a new class of antirheumatic drugs: aromatase inhibitors." *Arthritis Rheum.* 2006;54(9):2764–2767.
- Smolen JS, et al. "EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis." *Ann Rheum Dis.* 2020;79(6):685–699.
- Taylor PC, et al. "Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis." *N Engl J Med.* 2017;376(7):652–662.
- Emery P, et al. "Abatacept versus adalimumab on background therapy in rheumatoid arthritis (AMPLE trial)." *Ann Rheum Dis.* 2015;74(1):19–26.