Farmacologia Psiquiátrica: Monoaminas e Receptores
Hipótese Monoaminérgica da Depressão
``` MONOAMINAS DEFICIENTES NA DEPRESSÃO: Serotonina (5-HT): Humor, Sono, Apetite, Ansiedade Noradrenalina (NE): Energia, Atenção, Concentração Dopamina (DA): Prazer, Motivação (Anedonia!)
EVIDÊNCIAS: Reserpina (Depleta Monoaminas) → Depressão MAOIs (1ª Antidepressivos, Acidentais) → Elevam Monoaminas → Antidc. TCAs (Anos 50-60) → NE+5-HT RE Bloqueio → Antidepressivos
LIMITAÇÃO da Hipótese: SSRIs ↑5-HT em HORAS, Mas Efeito Clínico = 2-4 SEMANAS! → Neuroplasticidade (BDNF, Neurogênese Hipocampal!) = Mais Provável ```
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SSRIs e SNRIs
``` SSRIs (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors): MECANISMO: Bloqueia SERT (SLC6A4) → 5-HT na Fenda (1ª e 2ª Dose: Autorreceptor 5-HT1A Inibido por 5-HT → ↓Disparo Neurônio 5-HT! → Semanas até Dessensibilização 5-HT1A = ↑Efeito Net Gradual)
FÁRMACOS: Fluoxetina (Prozac): Meia-Vida 4-6 DIAS (+ Norfluoxetina 4-16 dias!) = Menos Síndrome Discontinuação; Inibe CYP2D6 (Interações!) Sertralina: Menos Interações CYP; 1ª Escolha (Gestação, Idosos) Escitalopram: Mais Seletivo (Isômero S); Menos EAs; QTc Dose-Dependente Moderado Citalopram: QTc Prolongamento (Dose-Dependente = Máx 20mg/dia > 60 anos)! Paroxetina: Meia-Vida Curta (Síndrome Discontinuação PIOR!), Anti-Muscarínico, Inibe CYP2D6 FORTE (Tamoxifeno Inativo!)
EAs SSRIs: Disfunção Sexual (50%!): ↑5-HT → ↓NO + ↓DA = Anorgasmia, Ejaculação Retardada Náusea Inicial (5-HT3 GI) Hiponatremia (SIADH = ↑ADH): Idosos! Monitor Na+ Insônia/Agitação Inicial Síndrome Discontinuação ("FINISH"): Flu-like, Insomnia, Nausea, Imbalance, Sensory, Hyperarousal → Gradual Desmame! Síndrome Serotoninérgica (+ IMAO, Tramadol, Triptano, Linezolida!): CLINABELL: Clonus, Autonomic instability, Neuromuscular abnormality, Agitation, Elevated BP, Tremor, Sweating, Hyperthermia!
SNRIs (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors): Venlafaxina (Effexor): Dose-Dependente: 75mg = SSRI-like; > 150mg = + NE! HAS Dose-Dependente (NE → α1R Arterial) Descontinuação Grave (Meia-Vida Curta = Semana?) Duloxetina (Cymbalta): Equilíbrio 5-HT e NE; FDA: Depressão + Dor Neuropática + Fibromialgia + Dor Musculoesquelética! = Vantagem Única Desvenlafaxina (Pristiq): Metabólito Ativo Venlafaxina Levomilnaciprano: Mais NE que 5-HT ```
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Antidepressivos Atípicos
``` BUPROPIONA (Wellbutrin/Zyban): NDRI (NE+DA Uptake Inibidor, MUITO Fraco; Realmente: NET Inibidor >> DAT) Anti-Tabaco (↓Craving via DA+NE) SEM Disfunção Sexual! (Diferencial de SSRIs) ↓Limiar Convulsivante (Anorexia = Contraindicado! Bulimia = Contraindicado!) BUP + NALTREXONA (Contrave) = Obesidade
MIRTAZAPINA (Remeron): Bloqueio α2 Pré-Sináptico (↑NE+5-HT Liberação!) + Anti-5-HT2A/C + Anti-H1 → Sedação + Ganho de Peso + ↑Apetite (Útil em Anorexia/Caquexia!) SEM Disfunção Sexual = Útil em Idosos + Insônia
TCAs (Tricíclicos): NE+5-HT RE Bloqueio + Anti-H1 (Sedação) + Anti-M (Boca Seca, Constipação, Ret. Urinária) + Anti-α1 (Hipotensão Ortostática) + Nav Bloqueio (= Quinidine-Like = CARDIOTÓXICO!) OVERDOSE TCA: TRIAD: Taquicardia + QRS Largo (> 100ms) + HIPOTENSÃO → BICARBONATO SÓDICO IV! (Alcaliniza + ↑Na+ = Compite Nav) → ARRITMIAS FATAIS
Amitriptilina: Mais Sedante + Mais Anti-M (Idosos Risco!); Dor Neuropática Imipramina: Enurese Noturna Infantil (Anti-M → ↓Contração Bexiga?) Clomipramina: Mais Serotonérgica; TOC = 1ª Linha TCA! Nortriptilina: Menos Anti-M; Monitorável por Nível Sérico
IMAOs (Monoamine Oxidase Inhibitors): MAO-A: Metaboliza 5-HT, NE, Tiramina (Inibe → Crise Tiramínica!) MAO-B: Metaboliza DA (Selegilina = MAO-B Seletivo = Parkinson!) Fenelzina + Tranilcipromina: Irreversíveis! 2 Semanas "Washout" Antes de SSRI! CRISE TIRAMÍNICA: Tiramina (Queijo Envelhecido, Vinho Tinto, Embutidos!) + IMAO → Não Catabolizada → Libera NE de Terminações → CRISE HAS! (Urgência Hipertensiva) → Tratamento: Fentolamina (α-Bloqueador) ou Nitroprussiato
Moclobemida (Aurorix): RIMA (Reversível, Seletivo MAO-A) = Menos Restrição Dieta! ```
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Antipsicóticos
``` TÍPICOS (Convencional = D2 Bloqueio Potente): EPS (Extrapyramidal Symptoms) = POR D2 Bloqueio em VIAS DOPAMINÉRGICAS: Mesolímbica: ↓DA = ↓Psicose (DESEJADO!) Mesocortical: ↓DA = ↑Sintomas Negativos (INDESEJADO) Nigroestriatal: ↓DA = EPS: AGUDO: Distonia (Espasmo Muscular, Tortícolie, Crise Oculogira) → Benadryl! Acatisia (Inquietude Motora) → β-Bloqueador (Propranolol)! Parkinsonismo Farmacológico (Rigidez, Bradicinesia, Tremor) TARDIO: Discinesia Tardia (Movimentos Oro-faciais Involuntários, Irreversível!) → Valbenazina/Deutetrabenazina (VMAT2 Inibidores = ↓DA Vesicular) FDA! Tuberoinfundibular: ↓DA = ↑Prolactina = Galactorréia, Amenorreia, Ginecomastia
HALOPERIDOL: D2 Potente; Menos Sedação (H1 Fraco); Mais EPS; IV Disponível! CLORPROMAZINA: Menos D2, Mais H1+M (Sedação++), Mais α1 (Hipotensão++) FLUFENAZINA/DECANOATO: IM Long-Acting (4 semanas) = Adesão!
ATÍPICOS (SGA = Second Generation = D2 + 5-HT2A Bloqueio): CLOZAPINA: D4 >> D2 + 5-HT2A (= Menos EPS!) = Esquizofrenia Refratária! Agranulocitose (1-2%!) → CBC Semanal × 6 Meses → Quinzenal × 6m → Mensal! Crises Convulsivas (Dose-Dependente, > 600 mg/dia), Hipersalivação, Sedação, Miocardite OLANZAPINA: D2+H1+M = Sedação + Ganho Peso (MAIS METABÓLICO DOS ATÍPICOS!) Síndrome Metabólica, DM2, Hiperlipidemia QUETIAPINA: Afin. D2 Baixa; Mais H1 = Sedação; ↑Colesterol; Menos EPS! Ansiedade OFF-Label? (Sedação) RISPERIDONA: D2+5-HT2A; EPS Dose-Dependente (Mais que Outros Atíp. > 6 mg/dia!) Prolactina ↑ (Mais que Outros Atípicos!) = Galactorréia, DM Sexual ARIPIPRAZOL: D2 PARCIAL AGONISTA! (Ativa D2 onde DA Baixo, Bloqueia Onde Excesso) Menos Peso, Menos Prolactina, Menos MetS = Akathisia mais comum LURASIDONA: D2+5-HT7 (Antidepressivo-like); Menos Peso; Precisa Comida 350 kcal! PALIPERIDONA: Metabólito Risperidona; IM Mensal/3 meses (Invega Trinza) ```
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Estabilizadores de Humor
``` LÍTIO (Carbonate/Citrate = 0.6-1.2 mEq/L TERAPÊUTICO!): Inibe IMPase (Inositol Monofosfatase) → ↓IP3 → ↓PKC → ↓Gene Expressão Inibe GSK-3β → ↑β-Catenina → Neuroprotector? ÍNDICE TERAPÊUTICO ESTREITÍSSIMO! (Tóxico > 1.5 mEq/L!) Toxicidade: Tremor, Ataxia, Confusão, Convulsão, Arritmia Precipitantes: AINEs (↑Reabsorção Lítio Renal = Risco Toxicidade), Desidratação, Diuréticos Tiazídicos, ACE-I/BRA EAs Crônicos: DI Nefrogênico (↓AQP2 = Tratamento: Amilorida!) Hipotireoidismo (↓Síntese T3/T4 = Monitor TSH!) Hiperparatireoidismo Ganho Peso + Acne OVERDOSE: Diálise Renal!
VALPROATO (Depakote, Depakene): Inibe GABA Transaminase → ↑GABA + Bloqueia Nav+CaV Bipolar Episódio Misto, Epilepsia, Profilaxia Enxaqueca TERATOGÊNICO GRAVE (Espinha Bífida 1-2%, QI ↓)! = CONTRAINDICADO Gravidez! EAs: Hepatotóxico (Crianças < 2 anos = FATAL), Pancreatite, Trombocitopenia, ↑Peso, Queda Cabelo, Encefalopatia Hiperamonêmica Aumenta Lamotrigina Níveis × 2 (→ ↓Dose LTG pela Metade!) Inibidor Enzimático (CYP2C9/CYP2C19)
CARBAMAZEPINA: Nav Bloqueador (Use-Dependent) Bipolar + Neuralgia Trigêmeo + Epilepsia INDUTOR CYP3A4/2C9/Glucuronil (Auto-Inducão = Doses Precisam Aumentar!) → ↓Contraceptivos Orais = Gravidez Risco! EAs: SJS/TEN (HLA-B*15:02 Asiáticos!), SIADH, Diplopia, Ataxia Hemograma: Leucopenia Leve (Monitor!) ```
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Referências
- Cipriani A, et al. "Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder." *Lancet.* 2018;391(10128):1357–1366.
- Kane JM, et al. "Clozapine in treatment-resistant schizophrenia." *JAMA Psychiatry.* 2019;76(1):13–14.
- Geddes JR, Miklowitz DJ. "Treatment of bipolar disorder." *Lancet.* 2013;381(9878):1672–1682.
- Stahl SM. *Stahl's Essential Psychopharmacology.* 4th ed. Cambridge University Press; 2013.
- Price J, et al. "Lithium toxicity revisited." *BJPsych Advances.* 2019;25(3):141–149.