Imunoterapia Oncológica: Liberando o Sistema Imune
Checkpoints Imunes: Fisiologia e Câncer
``` CÉLULAS T Precisam de 3 Sinais: 1. TCR + MHC/Peptídeo Tumoral 2. CD28 + CD80/86 (Co-Estímulo) 3. Citocinas (IL-2, IL-12)
CÂNCER EXPLORA CHECKPOINTS: CTLA-4: Liga CD80/86 com > Afinidade que CD28 = Bloqueia Co-Estímulo na Fase de INICIAÇÃO (Linfonodo) PD-1 + PD-L1: Tumor Expressa PD-L1 = Paralisia (Exaustão) das Células T NO TUMOR ```
---
Inibidores de Checkpoint: Os Revolucionários
Anti-PD-1: | Fármaco | Empresa | Indicações Chave | |---|---|---| | Pembrolizumabe | MSD/Merck | NSCLC(PD-L1≥50%), Melanoma, Pan-Tumor(TMB-H, MSI-H) | | Nivolumabe | BMS | Melanoma+Nivo+Ipi, HCC, ESCC | | Cemiplimabe | Regeneron | CSCC, NSCLC |
Anti-PD-L1:
- Atezolizumabe (Roche): NSCLC, HCC
- Durvalumabe (AZ): PACIFIC (NSCLC Irressecável pós-QRT, OS HR 0.68!)
Anti-CTLA-4: ``` IPILIMUMABE (Yervoy): 1ª ICI Aprovada (2011) CheckMate 067: Melanoma Nivo+Ipi → 5a OS 60% vs. Nivo 44% vs. Ipi 26%! Mais Tóxico (irAEs mais Graves que Anti-PD-1) ```
---
Biomarcadores de Resposta
| Biomarcador | Definição | Uso | |---|---|---| | PD-L1 TPS/CPS | % Células PD-L1+ | Seleção Pembrolizumabe | | TMB-H (≥10 mut/Mb) | Alta Carga Mutacional | Pan-Tumor (KEYNOTE-158) | | MSI-H/dMMR | Hipermutado (Mismatch Repair Def) | Pan-Tumor (2017, 1ª Aprovação por Biomarcador!) |
---
CAR-T: Engenharia das Células T
``` PROCESSO: Leucaférese → Transdução Lentiviral (Gene CAR) → Ex Vivo Expansão → Lymphodepleting Chemo → Reinfusão
ESTRUTURA CAR: scFv (Liga Alvo) + Transmembrana + CD3ζ + CD28/4-1BB (4-1BB = Mais Persistência = Kymriah) (CD28 = Resposta Rápida = Yescarta)
APROVAÇÕES CD19 (Leucemia/Linfoma B): Tisagenlecleucel (Kymriah, 2017, 1ª FDA!) Axicabtagene (Yescarta, 2017)
APROVAÇÕES BCMA (Mieloma): Idecabtagene Vicleucel (Abecma) Ciltacabtagene Autoleucel (Carvykti, Mais Persistente) ```
Toxicidades:
- CRS: Febres, Hipotensão → Tocilizumabe (Anti-IL-6R)!
- ICANS: Encefalopatia → Corticoides
- B-cell Aplasia → IVIG
---
ADCs: Mísseis Guiados Anti-Câncer
``` Anticorpo → Antígeno Tumoral → Internalização Lisossomo (pH Ácido) → Linker Clivado → Payload Liberado = Morte Tumoral Seletiva (+ Bystander = Vizinhos Morrem!)
ADCs Chave: T-DM1 (Kadcyla, HER2, Mama): EMILIA HR 0.65 T-DXd (Enhertu, HER2/HER2-LOW): DESTINY-Breast04! HER2-Low (IHC 2+/1+): ORR 53.1%! REVOLUÇÃO! Sacituzumabe (Trodelvy, TROP-2, TNBC): OS 12.1 vs. 6.7m Enfortumabe (Padcev, Nectina-4, Urotelial) Brentuximabe (Adcetris, CD30, Hodgkin): ECHELON-1
TOXICIDADE T-DXd: Pneumonite Intersticial (14%, Monitoramento Mandatório!) DAR=8 = Mais Potente + Bystander = Mais Toxicidade ```
---
Referências
- Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. "Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy." *Cancer Cell.* 2015;27(4):450–461.
- Wolchok JD, et al. "Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma." *N Engl J Med.* 2017;377(14):1345–1356.
- Maude SL, et al. "Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia." *N Engl J Med.* 2018;378(5):439–448.
- Modi S, et al. "Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2022;387(1):9–20.
- Bartelink IH, et al. "CD19-directed CAR T-cell therapy for non-Hodgkin lymphoma." *J Clin Oncol.* 2023;41(2):163–172.