Carcinoma de Células Renais
Biologia Molecular — Via VHL-HIF
``` VHL (Von Hippel-Lindau): Gene Supressor Tumor, Cromossoma 3p25 Proteína VHL = E3 Ubiquitina Ligase → Marca HIF-α para Degradação Proteassomal
CONDIÇÃO NORMAL (Com O₂): Prolil Hidroxilases (PHDs) + O₂ + Fe²+ + 2-Oxoglutarato → Hidroxilam HIF-α Pro564/Pro402 pVHL Reconhece HIF-α-OH → Ubiquitinação → Proteassomal Degradação → BAIXO HIF-α! HIF-α Ausente → Sem Transcrição Genes Angiogênese
VHL LOF (Mutação ou Deleção = 70-80% ccRCC): Sem pVHL → HIF-α NÃO Degradada → Acumula! HIF-1α + HIF-2α = CONSTITUTIVAMENTE ESTABILIZADOS (Mesmo Com O₂!) HIF-α + HIF-1β (ARNT) → HREs (Hypoxia Response Elements) → TRANSCRIÇÃO: VEGF-A (Angiogênese = ↑VEGFR1/2/3 nos Endotélios → ↑Neovascularização) PDGF-B (Pericito Recrutamento = Mais Vasos Maduros) EPO (Eritropoietina = ↑Hemácias = Poliglobulia em VHL Disease) CAIX (Carbonic Anhydrase IX = Biomarcador ccRCC + Acidose Tumoral) SDF-1/CXCL12, SLC2A1 (GLUT-1), LDH-A = Warburg Metabolism MET (Promoter HRE = HIF Transativa MET!)
RESULTADOS MOLECULARES ccRCC: ↑VEGF = Muito Vascularizado (Razão Responde a Sorafenibe/Sunitinibe!) ↑EPO = Poliglobulia (VHL Disease = Hemangioblastoma + CCRC + Feocromocitoma!) ↑CAIX = Hipóxia Tumoral (Biomarcador IHQ)
VHL DISEASE (Síndrome Hereditária): Mutação Germinal VHL (Autossômico Dom, 1:36.000) Manifestações: CCRC Bilateral+Multifocal, Hemangioblastoma (Cerebelo+Espinhal), Feocromocitoma, Cistoadenoma Pancreático, Policitemia Familiar Belzutifan! (Ver Abaixo = HIF-2α Inibidor = Trata VHL Disease Sistêmico)
OUTRAS MUTAÇÕES (ccRCC): PBRM1 (Segunda Mais Frequente = 40%!) = SWI/SNF Complexo Remodelação Cromatina SETD2 (H3K36me3) + BAP1 (Desubiquitinase) = Pior Prognóstico mTOR (Pathway) = 15-20% = Temsirolimo/Everolimo Alvo ```
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Histologia e Estadiamento
``` CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA (WHO 2022): CÉLULAS CLARAS (ccRCC, 75%): Citoplasma Claro (Lipídios+Glicogênio Lavados!); VHL Driver PAPILARES TIPO 1 (10%): MET Mutação/Amplificação; Boa Prognóstico Relativa; Cabozantinibe Ativo! PAPILARES TIPO 2 (5%): FH (Fumarato Hidratase) Mutação = HLRCC Sínd; Mais Agressivo CROMÓFOBO (5%): Originam Células Intercaladas; TP53+PTEN Mutações; Indolente COLETOR (1-2%): Extremamente Agressivo; Ductos Coletores Origem; Quimio (Platina!) MEDULAR (< 1%): Jovens Negros com Trait Falciforme; SMARCB1 LOF; Muito Agressivo
ESTADIAMENTO E PROGNÓSTICO (IMDC = International Metastatic RCC Database Consortium): IMDC Fatores de Risco: 1. KPS < 80% 2. Diagnóstico < 1 Ano 3. Hemoglobina < LNI 4. Cálcio Corrigido > ULN 5. Neutrófilos > ULN 6. Plaquetas > ULN
Risco Favorável (0 Fatores): mOS > 43 meses Risco Intermediário (1-2 Fatores): mOS 23 meses Risco Pobre (3-6 Fatores): mOS 8 meses
IMDC Orienta ESCOLHA DE TRATAMENTO 1ª Linha! ```
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1ª Linha Metastático
``` ANTES (MONOTERAPIA VEGFR-TKI = 2006-2018): Sunitinibe (Sutent, Multi-TKI VEGFR1/2/3+KIT+PDGFR): MOTESAIB: PFS 11.0 vs 5.1m (vs IFN) = PADRÃO ANTIGO! EAs: Síndrome Mão-Pé (PPE!), HAS (60%!), Hipotireoidismo (30-50%!), Cardiotóxico, Mucosites Pazopanibe (Votrient, VEGFR1/2/3+KIT+PDGFR): COMPARZ (vs Sunitinibe): Não-Inferior + Menos EAs (Menos Fadiga+PPE)!
IMUNOTERAPIA DUPLA (Nivo+Ipi): CHECKMATE 214 (Nivolumabe 3mg/kg + Ipilimumabe 1mg/kg Q3W × 4 → Nivo Manutenção): INTERMEDIÁRIO+ALTO RISCO vs Sunitinibe: OS NR vs 26.6m! HR 0.69! PFS (Intermediário+Alto): 11.6 vs 8.4m! ORR 42% vs 27%! RISCO FAVORÁVEL: Sunitinibe Ainda Melhor (Numericamente, Mesmo Sem Diferença Estatística) FDA 2018! EAs: Colite (Anti-CTLA-4!), Hepatite, Endocrinopatias (Hipofisits, Hipotiroidismo)
TKI + PD-1 (COMBOS MAIS NOVAS = PADRÃO ATUAL): KEYNOTE-426 (Axitinibe + Pembrolizumabe vs Sunitinibe, TODOS OS RISCOS): OS HR 0.68!!! PFS HR 0.69! ORR 59.3% vs 35.7%! Benefício Em TODOS OS GRUPOS IMDC! FDA 2019!
CLEAR (Lenvatinibe 20mg + Pembrolizumabe 200mg vs Sunitinibe): PFS 23.9 vs 9.2m! HR 0.39!!! (MAIOR REDUÇÃO PFS EVER!) OS HR 0.66!!! ORR 71% vs 36%! FDA 2021!
CHECKMATE 9ER (Cabozantinibe + Nivolumabe vs Sunitinibe): PFS 16.6 vs 8.3m! HR 0.51!!! OS HR 0.70! ORR 55.7%! Especialmente MET Driver (Cabozantinibe = MET+AXL Inibidor!) - Papilares Tipo 1 Benefício? FDA 2021!
QUAL ESCOLHER 1ª LINHA? RISCO FAVORÁVEL: Axitinibe+Pembro OU Cabozantinibe+Nivo OU Lenvatinibe+Pembro (Nivo+Ipi Menos Preferido Aqui = CheckMate 214 Favorável Não Beneficiou Vs Sunitinibe) RISCO INTERMEDIÁRIO/ALTO: QUALQUER ICI-Combo (Nivo+Ipi OU Axitinibe+Pembro etc.) CONTRAINDICAÇÃO ICI (Autoimune, Transplante): TKI SOLO = Sunitinibe OU Pazopanibe OU Cabozantinibe
TEMSIROLIMO (Torisel, mTOR = CCI-779): ARCC Trial (Risco Pobre Apenas): OS 10.9 vs 7.3m! HR 0.73! Atualmente Substituído por ICI Combos ```
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2ª Linha e Além
``` NIVOLUMABE 2L (Vs Everolimo, Pós-TKI): CHECKMATE 025: OS 25.0 vs 19.6m! HR 0.73! ORR 25% vs 5%! = Nivolumabe > Everolimo 2L! FDA 2015!
CABOZANTINIBE (XL-184 = VEGFR2+MET+AXL+RET Inibidor): METEOR (Cabozantinibe vs Everolimo, Pós-TKI 2L): PFS 7.4 vs 3.8m! HR 0.58! OS 21.4 vs 16.5m! HR 0.66! ESPECIAL Para MET-Driven (Papilares Tipo 1) - Aprovado pNon-ccRCC!
AXITINIBE (Inlyta, VEGFR1/2/3 Seletivo): AXIS (Axitinibe vs Sorafenibe 2L Pós-Sunitinibe): PFS 6.7 vs 4.7m! HR 0.67! EAs Específicos: HAS (40%!), Proteinúria, Fadiga, Disfonia
EVEROLIMO (mTOR = Afinitor): Pós-TKI: PFS 4.9 vs 1.9m! (Vs Placebo) 2ª Linha se Já usou ICI (ou VHL Disease + Não-ccRCC)
TIVOZANIBE (Fotivda = VEGFR1/2/3 Seletivo): TIVO-3 (Tivozanibe vs Sorafenibe, Pós 2+ TKIs): PFS 5.6 vs 3.9m! FDA 2021!
BELZUTIFAN (Welireg = HIF-2α Inibidor!): ÚNICO INIBIDOR DIRETO HIF-2α APROVADO! LIGA HIF-2α (PAS-B Domínio) → ↓HIF-2α/HIF-1β Dimerização → ↓VHL-Target Genes! VHL DISEASE (Study 004): ccRCC ORR 49%! Hemangioblastoma ORR 36%!!! FDA 2021 (VHL Disease) LITESPARK-005 (Belzutifan vs Everolimo, 2L+ ccRCC Pós-ICI+TKI): PFS HR 0.75! ORR 22%! FDA 2023! (Primeira Oral Não-TKI Para ccRCC Metastático Geral) EAs: Anemia (↓EPO = Via HIF-2α ↓!), Fadiga, Dizziness, Hipóxia MONITORAR HEMATÓCRITO (Anemia Necessita Transfusão/Epo Recomb Às Vezes)
NÃO-CÉLULAS CLARAS (NON-ccRCC): Historicamente Excluídos de Trials Grandes! CABOZANTINIBE: Atividade em Papilares (COSMIC-021, CANTATA) EVEROLIMO: Atividade em Cromófobo (Via mTOR Driver) MET INIBIDORES: Capimatinibe para MET-Amplificado Papilares Tipo 1 IMUNOTERAPIA: Dados Limitados (Chromófobo = Baixo TMB = ↓ICI Resposta) COLETOR: Platina-Based Quimio (Carboplatina+Paclitaxel ou Gemcitabina+Cisplatina) ```
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Referências
- Motzer RJ, et al. "Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2018;378(14):1277–1290.
- Rini BI, et al. "Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2019;380(12):1116–1127.
- Motzer R, et al. "Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2021;384(14):1289–1300.
- Motzer RJ, et al. "Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma." *N Engl J Med.* 2015;373(19):1803–1813.
- Choueiri TK, et al. "Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease." *N Engl J Med.* 2021;385(22):2036–2046.