Anticorpos Terapêuticos em Oncologia
Nomenclatura e Estrutura
``` NOMENCLATURA INN (International Nonproprietary Name): Sufixo -umabe: 100% Humano (Pembrolizumabe, Adalimumabe) Sufixo -zimabe: Humanizado (70-95% Humano, CDRs Murinos = Trastuzumabe!) Sufixo -ximabe: Quimérico (Fc Humano + Fab Murino = Rituximabe, Cetuximabe) Sufixo -omabe: Murino (Muromonabe = Abandono por Imunogenicidade)
SUBCLASSES: IgG1: ADCC + CDC Mais Eficiente (Rituximabe, Trastuzumabe, Cetuximabe) IgG2: Menos ADCC (Adalimumabe) IgG4: Sem ADCC/CDC (Nivolumabe, Pembrolizumabe = Não Mata Células, Só Bloqueia!)
FRAGMENTOS: Fab: Antigen-Binding (1 Braço) F(ab')₂: 2 Braços, Sem Fc (Cetuximabe = Difícil Fc Efetores) scFv (Single-Chain Variable Fragment): BiTEs! Nanobodies (VHH): Camelídeos, Menores (Caplacizumabe = TTP) ```
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Anti-HER2
``` HER2 (HER2/neu, ErbB2, ERBB2): RTK Sem Ligante Próprio = SEMPRE Disponível para Dimerizar! HER2 Overexpressed (AMPLIFICAÇÃO ERBB2) → Dímeros HER2:HER2 Constitutivos HER1+HER3+HER4 Ligam Melhor com HER2 (HER2 = Melhor Parceiro de Dimerização) AVALIAÇÃO: IHQ (Imunohistoquímica): 0/1+ = HER2-; 2+ = FISH Confirmatório; 3+ = HER2+ FISH: Amplificação ERBB2 Gene
TRASTUZUMABE (Herceptin, Anti-HER2 ECD = Domínio IV): IgG1 Humanizado → Liga HER2 ECD Domínio IV → ↓Dimerização → ↓PI3K+MAPK + ADCC (Fc → NK Cells, Macrófagos)! + Inibe HER2 Clivagem (ThermoImmuno) HER2+ Mama: HERA Trial (Adjuvante) + NSABP B31: 1 Ano Trastuzumabe → ↓50% Recidiva! Metastático: 1ª Linha + Pertuzumabe + Taxano (CLEOPATRA) = Padrão Ouro! HER2+ Gástrico/GEJ: ToGA Trial: OS 13.8 vs 11.1m! (HER2 3+ ou FISH+) EAs: Cardiotóxico (↓LVEF, Monitorar!), Infusional Reactions
PERTUZUMABE (Perjeta, Anti-HER2 ECD = Domínio II = Dimerização!): Liga Domínio II (Distinto de Trastuzumabe) → Bloqueia HER2:HER3 Heterodimerização! + Trastuzumabe = "Duplo Bloqueio HER2" CLEOPATRA (HER2+ Metastático, Pert+Tras+Docetaxel vs Tras+Doc): mPFS: 18.5 vs 12.4m! HR 0.62; mOS: 56.5 vs 40.8m! HR 0.68! Pertuzumabe + Trastuzumabe Adjuvante (APHINITY): HR 0.81 (Benefício Nodal+!)
LAPATINIBE/TUCATINIBE/NERATINIBE (TKIs): TKI Reversíveis: Lapatinibe (HER1+HER2, 1ª Geração) Tucatinibe (HER2-Seletivo): HER2CLIMB (Tras+Capeque+Tucatinibe = Metástase Cerebral!) OS HR 0.66; Penetra BHE = Útil em Metástases Cerebrais! Neratinibe (HER2, Irreversível, PAN-HER): Extended Adjuvant pós-Trastuzumabe = EXTENET ```
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ADCs (Antibody-Drug Conjugates)
``` ESTRUTURA ADC: Anticorpo + LINKER (Clivável vs Não-Clivável) + PAYLOAD (Citotóxico Potente)
Linker Clivável: Clivado por pH Lisossômico ou Protease (vc-PABC) → Bystander Effect! Linker Não-Clivável: SMCC = Requer Internalização Completa + Degradação Ab Payload: MMAE (Auristatina, Anti-Tubulina), DM1/DM4 (Maytansinoide, Anti-Tubulina), Calicheamicina (DNA DSB), SN-38 (Topo-I Inibidor, Camptotecina Análogo), DXd (Deruxtecan = Topo-I Inibidor, T-DXd)
T-DM1 (Trastuzumabe Emtansina = Kadcyla): Anti-HER2 + Linker SMCC + DM1 (Maytansinoide) = Não-Clivável Internaliza HER2 → Lisossomo → DM1 Livre → Tubulina → Mitose Stop EMILIA (HER2+ Metastático, 2ª Linha vs Lapatinibe+Cap): OS 30.9 vs 25.1m! HR 0.68 KATHARINE (Residual Disease Pós-Neoadjuvante): iDFS HR 0.50! = Padrão Adjuvante Pós-NAC!
T-DXd (Trastuzumabe Deruxtecan = Enhertu): Anti-HER2 + Clivável Tetrapeptideo + DXd (Topo-I Inibidor = Análogo Camptotecina) DXd = Altamente Membrana-Permeável → BYSTANDER EFFECT FORTE! Payload/Ab Ratio = 8 (vs T-DM1 = 3.5) = Mais Payload por Anticorpo!
DESTINY-Breast04 (HER2-LOW! IHQ 1+/2+ Sem FISH+): T-DXd vs QT Médico: mPFS 9.9 vs 5.1m! mOS 23.4 vs 16.8m! HR 0.64! FDA 2022 = REVOLUCIONOU: Expandiu HER2+ Para HER2-LOW (30% Mais Pacientes!)
DESTINY-Breast06 (HER2-ULtraLow!): Positivo! DESTINY-Gastric01 (HER2+ Gástrico 2ª L): ORR 51% vs 14%! OS HR 0.59! DESTINY-Lung02 (HER2-Mut NSCLC): ORR 58%! FDA 2022! ILD (Intersticial Lung Disease) = PRINCIPAL EAG! (15%, 2-3% Fatal) → Monitor!
SACITUZUMABE GOVITECAN (Trodelvy): Anti-Trop-2 (Trophoblast Cell Surface Antigen 2) + SN-38 (Topo-I Inibidor) Clivável, Bystander Effect ASCENT (TNBC 3ª L+): mOS 12.1 vs 6.7m! HR 0.48! FDA 2021 TROPiCS-02 (HR+HER2- Metastático 4ª L+): mOS 14.4 vs 11.2m! HR 0.79! FDA 2023
ENFORTUMABE VEDOTINA (Padcev): Anti-Nectina-4 + MMAE (Anti-Tubulina, Clivável) Bexiga Urothelial 2ª L+ (EV-201/301): ORR 44-52%; FDA 2019 EV-302 (+ Pembrolizumabe, 1ª LINHA Metastático!): mOS: 31.5 vs 16.1m! HR 0.47! FDA 2024 = PADRÃO NOVO BEXIGA!
BRENTUXIMABE VEDOTINA (Adcetris): Anti-CD30 + MMAE; Hodgkin Linfoma (CD30+) ECHELON-1 (Hodgkin 1ª Linha + AVD): 6y PFS 82.3% vs 75.3%! OS HR 0.59! PTCL CD30+; MF/SS Cutâneos ```
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Anticorpos Bispecíficos
``` BISPECIFICOS = Liga 2 ALVOS DIFERENTES SIMULTANEAMENTE
BiTEs (Bispecific T-Cell Engagers): 2 scFvs Ligados: CD3 (Células T) + Tumor Antigen → Recruta Células T INDEPENDENTEMENTE de TCR/MHC! → Killings = IL-2+IFN-γ Secretados por T Ativado = TNF-Like Killing
BLINATUMOMABE (Blincyto, Anti-CD3+Anti-CD19): LLA-B Recidivada/Refratária + MRD+ TOWER Trial (R/R B-ALL vs QT Salvagem): OS HR 0.71! FDA 2014 MRD+ (Após Indução): BLAST Trial = MRD Neg 78%! = Permite TMO EAs: CRS (Síndrome Liberação Citocina), Neurotoxicidade (ICANS) Administração: IC Contínua 4 semanas (Pump!) = Inconveniente Mosunetuzumabe (SubQ Mensal): Linfoma Folicular
GLOFITAMABE (Anti-CD3+Anti-CD20, Bivalente para CD20): Linfoma Difuso B 3ª L+: CR 39%! mDOR 18.4m! FDA 2023 Pré-tratamento Obinutuzumabe (Ciclo Zero = ↓CRS Pico!)
EPCORITAMABE (Anti-CD3+Anti-CD20, SubQ): DLBCL 3ª L+: ORR 63%, CR 39%! FDA 2023
BISPECIFICOS PARA MIELOMA MÚLTIPLO (MM): Teclistamabe (Tecvayli, Anti-BCMA+Anti-CD3): MajesTEC-1 (MM R/R ≥4 linhas): ORR 63.0%! CR 39.4%! FDA 2022 Elranatamab (Anti-BCMA+Anti-CD3): ORR 61% Talquetamabe (Anti-GPRC5D+Anti-CD3): ORR 73.6%! Linvoseltamab (Anti-BCMA+Anti-CD3): ORR ~71% VOBRAMITAMABE DUOCARMAZINE (Anti-CD138 ADC): MM
BiMAb Outros: Amivantamabe (Anti-EGFR+Anti-MET, Atezo): NSCLC EGFR Exon 20 Ins Catumaxomab (Anti-EpCAM+Anti-CD3, IV, Ascite Maligna) = Retirado ```
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CAR-T Cells
``` CONSTRUTO CAR (Chimeric Antigen Receptor): Extracelular: scFv (Anti-Antígeno Tumoral) Transmembrana: CD8α ou CD28 Intracelular: CD3ζ (ITAMs, Signal 1) + CD28 ou 4-1BB (Coestimulador, Signal 2) 4-1BB (CD137): Persistência Mais Longa (Tisagenlecleucel, Ciltacabtagene) CD28: Expansão Mais Rápida (Axicabtagene)
PROCESSO DE FABRICAÇÃO: 1. Leucaférese (Células T do Paciente) 2. Ativação + Transdução (Vetor Retroviral ou Lentiviral) 3. Expansão Ex-Vivo (2-4 Semanas) 4. Infusão IV (Após Linfodepleção com Flu+CY)
CD19 CAR-T (LLA-B + DLBCL): Tisagenlecleucel (Kymriah = 4-1BB, Novartis): LLA-B Pediátrica R/R: ELIANA = CR 81%! FDA 2017 (1ª FDA!) DLBCL 3ª L: JULIET = CR 40% Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta = CD28, Kite): DLBCL 3ª L: ZUMA-1 = CR 58%! FDA 2017 DLBCL 2ª L (PRECOCE!): ZUMA-7 = EFS HR 0.40 vs AutoTMO! Lisocabtagene Maraleucel (Breyanzi = 4-1BB, BMS): DLBCL 2L: TRANSFORM = EFS HR 0.349 vs AutoTMO!
BCMA CAR-T (Mieloma Múltiplo): Idecabtagene Vicleucel (Ide-cel, Abecma = 4-1BB): KarMMa (MM ≥4 linhas): ORR 73%! CR 33%! FDA 2021 Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel, Carvykti = 4-1BB, Anti-BCMA Bivalente!): CARTITUDE-1 (MM ≥3 linhas): ORR 97.9%! CR 78.4%! FDA 2022 = MELHOR DE TODOS! mPFS 34.9m! (Dados 33m Follow-Up)
EAs CAR-T: CRS (Cytokine Release Syndrome): Febre + Hipotensão + Hipoxia (Grau 1-4) → Tocilizumabe (Anti-IL-6R)! + Corticóide (Grave) ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity): Confusão → Convulsão → Coma → Dexametasona IV (ICANS Tratamento, Não Corta Efeito Anti-Tumoral?) Citopenias Prolongadas (Linfodepleção) Aplasia B (CD19-CAR = Depleta CD19+ Normal = Hipogamaglobulinemia = IVIG)! ```
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Referências
- Swain SM, et al. "Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer." *N Engl J Med.* 2015;372(8):724–734.
- Modi S, et al. "Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer." *N Engl J Med.* 2022;387(1):9–20.
- Bardia A, et al. "Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer." *N Engl J Med.* 2021;384(16):1529–1541.
- Löffler A, et al. "A recombinant bispecific single-chain antibody CD19 × CD3, induces rapid and high lymphoma-directed cytotoxicity by unstimulated T lymphocytes." *Blood.* 2000;95(6):2098–2103.
- San-Miguel J, et al. "Cilta-cel or standard care in lenalidomide-refractory multiple myeloma." *N Engl J Med.* 2023;389(4):335–347.