Doença de Parkinson: Farmacologia
Fisiopatologia dos Gânglios da Base
``` CIRCUITO CORTICO-ESTRIADAL-TÁLAMO-CORTICAL:
NORMAL (Com Dopamina Adequada): Córtex Motor → Estriado (Putâmen+Caudado) → Via Direta + Indireta
VIA DIRETA (FACILITA Movimento): Estriado (D1 MSNs) → INIBE GPi/SNr → ↓Inibição Tálamo → ↑Córtex! (= ATIVAÇÃO) GABA-SP → GPi
VIA INDIRETA (INIBE Movimento): Estriado (D2 MSNs) → INIBE GPe → Desinibe NST → Excita GPi/SNr → ↑Inibição Tálamo = ↓Córtex Motor (= SUPRESSÃO Movimentos Indesejados)
DOPAMINA SNpc: D1 (Direta) = ESTIMULA (Gs → ↑cAMP) D2 (Indireta) = INIBE (Gi → ↓cAMP) = Dopamina = ↑Via Direta + ↓Via Indireta = FACILITAÇÃO GERAL DO MOVIMENTO!
PARKINSON (Depleção SNpc): ↓DA → D1 ↓Estimulação (↓Via Direta = ↓Facilitação) D2 ↓Inibição (↑Via Indireta = ↑Supressão) RESULTADO: ↑↑ GPi/SNr ATIVIDADE → ↑↑ INIBIÇÃO TÁLAMO → ↓↓ CÓRTEX = BRADICINESIA + RIGIDEZ + TREMOR DE REPOUSO (4-6 Hz!)
DIAGNÓSTICO CLÍNICO (UK PD Society Brain Bank): TREMOR REPOUSO (4-6 Hz, "Pill-Rolling" = Polegar+Indicador) + RIGIDEZ ("Roda Dentada") + BRADICINESIA (= CARDINAL!) + INSTABILIDADE POSTURAL (Tardio) ASSIMETRIA DE INÍCIO = Muito Sugestiva DP!
Critérios Exclusão: Crise Oculogira, Cerebelar, SVA, Neurolépticos, Exposição MPTP
PATOLOGIA: α-SINUCLEÍNA (SNCA) = Pré-Sináptico, Normalmente = Função Desconhecida DP: α-Sinucleína Misfolded = Agrega → CORPOS DE LEWY (Inclusões Intraneuronais)! Progressão Braak (Estadio 1-6): Bulbo → Substância Negra → Córtex ```
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Levodopa (L-DOPA) + Carbidopa
``` LEVODOPA: L-Dihidroxifenilalanina = Precursor Direto Dopamina ABSORÇÃO: Intestino Delgado (LNAA Transportador = L-Tipo AA Transportador = Competição Com Proteína!) ATRAVESSA BHE: Via LAT1 (Large Amino Acid Transporter)! NO CNS: DOPA Descarboxilase → DOPAMINA em Neurônios Dopaminérgicos Remanescentes PERIFÉRICO: Converte → DA (Efeitos: Náusea/Vômito + HipoPA Ortostática!)
CARBIDOPA (SEMPRE COMBINADA = Sinemet): Inibidor DOPA Descarboxilase (DDC = Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase) NÃO ATRAVESSA BHE = Inibe PERIFERICAMENTE APENAS! RESULTADO: ↓ Conversão Periférica Levodopa → ↑ Biodisponibilidade CNS (+75%!) ↓ Dose Levodopa Necessária (200mg/dia → 75mg/dia Carbidopa) ↓ Náusea/Vômito + ↓ Hipotensão Ortostática (Menos DA Periférica) Combinações: Sinemet (25/100 mg, 50/200 mg), Stalevo (+ Entacapona)
COMPLICAÇÕES TARDIAS LEVODOPA (Após 3-5 Anos = Maioria!): WEARING OFF ("Fim de Dose"): → Efeito de L-DOPA Dura < 4 Horas (Neurônios Armazenam Menos DA) → Sintomas Voltam Previsíveis Antes da Próxima Dose Tratamento: Fracionamento Doses + COMT Inibidores + IMAO-B + Agonistas (Sustain)
DISCINESIAS (Movimentos Involuntários = Coréia) = Peak-Dose: DA Pós-Sináptica Supra-Normal = Receptor D1/D2 Hipersensibilidade Pior Após Anos de Uso! Tratamento: ↓Dose Individual + Amantadina (NMDA Antag = ↓Discinesias!) Estratégia Preventiva: Iniciar AGONISTA ao Invés de L-DOPA em Jovens!
ON-OFF (Flutuações Erráticas): Imprevisível (Não Correlaciona Com Dose = Mais Avançado) → DBS Pode Ajudar!
PSICOSE (DP-Alucinações = Dopamina Límbica Excesso): Visuais Frequentes! (Pessoas Não-Ameaçadoras = Benigno Inicialmente) Tratamento: ↓Dose Dopaminérgico OU Pimavanserin (5-HT2A Antagonista = Não Bloqueia DA!) OU Quetiapina (Baixa Dose, Menos EPs Que Outros Antipsicóticos) CLOZAPINA: Eficaz Mas Agranulocitose = Monitor CBC!
FORMULAÇÕES ESPECIAIS: DUOPA (L-DOPA Gel Intrajejunal = Infusão Contínua): Wearing Off Grave L-DOPA Inalável (CVT-301 = Inbrija): Episódios OFF Agudos ```
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Agonistas Dopaminérgicos
``` MECANISMO: Liga Diretamente Receptores DA (Sem Conversão Necessária!)
PRAMIPEXOL (Mirapex = D2, D3, D4 Agonista, D3 > D2): D3 PREFERÊNCIA = Mesolímbico (Humor + Recompensa) → Explicam EAs Psiquiátricos! DP Jovem 1ª Escolha (< 60-65 Anos): ↑Tempo Sem Discinesias vs L-DOPA! EAs: Sonolência Diurna Excessiva (NARCOLEPSY-LIKE! "Sleep Attacks" = DIRIGE?) Alucinações + Psicose (Mais Que L-DOPA) TRANSTORNOS IMPULSO-CONTROLE: Hipersexualidade, Jogo Patológico, Compras Compulsivas! = D3 MESOLÍMBICO (Recompensa) = MUITO IMPORTANTE DE MONITORAR! Edema Periférico, Hipotensão Ortostática Nausea+Vômito (Menos que L-DOPA)
ROPINIROL (Requip = D2, D3 Agonista): Similar Pramipexol; Metabolismo CYP1A2 (Ciprofloxacino ↑Ropinirol Nível!) EAs: Similares Pramipexol (Transtornos Controle Impulso! Hipersexualidade Muito Relatada) RESTLESS LEGS SYNDROME (SPI): Ropinirol/Pramipexol = FDA Aprovados Também!
ROTIGOTINA (Neupro = Adesivo Transdérmico D3>D2): QD (Adesivo 24h) = CONVENIENTE! Menos Flutuações EAs Locais: Reação Cutânea No Local Adesivo (Comum!) AUROTAÇÃO: Trocar Local Diariamente (Evitar Reações Acumuladas)
APOMORFINA (Apo-Go = D1+D2+D3 = MAIS POTENTE): SC (Injeção) OU Sublingual (Kynmobi!): Resgate Rápido Para "OFF" Episódios! Emético POTENTE = Domperidona 3 Dias Antes (Bloqueador D2 Periférico = Não Cruza BHE!) NEVER: Metoclopramida/Proclorperazina (Bloqueiam DA Central = PIORA DP!)
BROMOCRIPTINA, CABERGOLINA (Ergotamínicos): Antigos; Menos Usados (Fibrose Cardíaca Valvar! Ergotaminicos = Fibrosa Serosa) Cabergolina = Hiperprolactinemia (Diferente Agonistas Não-Ergot) ```
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IMAO-B, COMT e DBS
``` IMAO-B (INIBIDORES MAO-B): MAO-B (Monoamina Oxidase B) = Degrada DOPAMINA (No CNS = Principalmente MAO-B!) MAO-A = Degrada Serotonina + Noradrenalina (MAIS Periférico)
SELEGILINA (Eldepryl = Irreversível, Seletivo MAO-B): Metabolismo → L-Anfetamina + L-Metanfetamina! (Efeito Estimulante + Insônia!) Interação: MEPERIDINA/SEROTONINA = Serotonina Síndrome SE Com SSRIs! Apresentação: Oral 5mg BID (NÃO À NOITE Por Insônia) Adesivo (EMSAM): ↓Anfetamina Metabólito, Menos Insônia
RASAGILINA (Azilect = Irreversível, Seletivo MAO-B): NÃO Produz Anfetamina! = Mais Seguro DOSE: 1 mg QD (Monoterapia Ou + L-DOPA) ADAGIO Trial: Possível Efeito Modificador Doença? (RETARDARIA PROGRESSÃO?) = Controverso Interação: SSRI (Moderado), Meperidina (Contraindicado = Sínd Serotonina)
SAFINAMIDA (Xadago = MAO-B + Glutamato Modulação): Adjuvante L-DOPA: ↓Tempo OFF + ↓Discinesias FDA 2017!
COMT INIBIDORES: COMT (Catecol-O-Metil Transferase) = Degrada L-DOPA + DOPAMINA! Inibição COMT → ↑Meia-Vida L-DOPA → ↑CNS Disponibilidade
ENTACAPONA (Comtan = PERIFÉRICO APENAS, Não Atravessa BHE): SEMPRE Combinado Com L-DOPA (ATIVA Quando L-DOPA Presente!) NORDICS Trial: Stalevo (L-DOPA+Carbidopa+Entacapona) = ↓Wearing Off! EAs: Urina Amarelo-Laranja (INÓCUA! Avise Paciente!), Diarreia, Discinesias (↑DA)
TOLCAPONA (Tasmar = Central + Periférica = Mais Potente): RISCO HEPATOTÓXICO! (Monitorar LFTs) = Reservado Para Refratários Entacapona! FDA Manda Monitoração LFTs Q2 Semanas
DBS (DEEP BRAIN STIMULATION = ESTIMULAÇÃO CEREBRAL PROFUNDA): ELETRODOS Implantados Em: NST (Núcleo Subtalâmico) PREFERIDO OU GPi ESTIMULAÇÃO CONTÍNUA Alta Frequência (120-180 Hz) → INIBE ou MODULA Atividade Excessiva! CRITÉRIOS: DP Idiopática Confirmada + ≥ 4 Anos Doença + Resposta L-DOPA Boa Sem Demência Significativa (Cognitivo Preservado) BENEFÍCIOS: ↓Tremor (Dramático!), ↓Rigidez+Bradicinesia, ↑ Tempo ON, ↓Discinesias NÃO Melhora: Congelamento da Marcha (PON-G), Instabilidade Postural, Demência, Disfagia COMPLICAÇÕES: Hemorragia < 1%, Infecção (2%), Erros Programação, Fadiga Bateria (5 Anos) ```
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Referências
- Rascol O, et al. "A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa." *N Engl J Med.* 2000;342(20):1484–1491.
- Deuschl G, et al. "A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease." *N Engl J Med.* 2006;355(9):896–908.
- Olanow CW, et al. "A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease." *N Engl J Med.* 2009;361(13):1268–1278.
- Poewe W, et al. "Parkinson disease." *Nat Rev Dis Primers.* 2017;3:17013.
- Connolly BS, et al. "Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review." *JAMA.* 2014;311(16):1670–1683.