Esclerose Múltipla: Imunologia e Farmacologia
Patogênese
``` EPIDEMIOLOGIA: 250.000-400.000 EUA; 2.5 Milhões Global Prevalência ↑ Longe do Equador (Mais Nas Latitudes Altas!) Mulheres:Homens = 3:1 (RRMS); 1:1 (PPMS) Início: 20-40 anos (Principalmente)
FATORES GENÉTICOS: HLA-DR15 (HLA-DRB1*15:01) = Principal! ↑Risco 3× HLA-DQ6, IL-7R, IL-2R, CD6, CLEC16A, CYP27B1 (Vitamina D Pathway!) Concordância Gêmeos Monozigóticos = 25-30% (Genética + Ambiental!)
FATORES AMBIENTAIS: VITAMINA D DEFICIÊNCIA: ↑Risco! (Latitude + Inverno + Pele Escura = ↓D) FUMO: ↑1.5× Risco + ↑Progressão! EBSTEIN-BARR VIRUS (EBV): ↑↑ Risco Se EBV+ (Meta-Análise Militar 2022!) Molecular Mimicry? EBV EBNA-1 Mimetiza GlialCAM (Mielina!) OBESIDADE NA INFÂNCIA: ↑Risco BAIXA EXPOSIÇÃO SOLAR: (Vitamina D Ou UV Direto?)
PATOGÊNESE (MODELO ATUAL): PERIFERIA: APCs (DC, Macrófagos) Apresentam Antígenos Mielina (MBP, PLP, MOG-Anti em MOGAD!) Para Th1+Th17 Th1 (IFN-γ+TNF) + Th17 (IL-17+IL-22) = Auto-Reativos Anti-Mielina!
BHE (BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA): Normal = MUITO Restrita (Claudinas+Ocludinas Tight Junctions) Inflamação → ↑VCAM-1 + ↑ICAM-1 Em Endotélio Venular PÓS-CAPILAR α4-Integrina (Em Linfócitos) + VCAM-1 → Adesão! Migração Transcelular/Paracelular → ENTRADA NO SNC!
NO PARÊNQUIMA SNC: Linfócitos T CD4+Th1 (IFN-γ → Macrófagos Ativados → TNF + Protease → Lesão Mielina) Linfócitos T CD8+ (Citotóxico → Neurônios/Oligodendrócitos!) Linfócitos B (Local Produção Anticorpos = IgG "Bandas Oligoclonais" em LCR!) Micróglia + Macrófagos = Dano Axonal Direto (Especialmente Em Formas Progressivas) ```
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Diagnóstico
``` CRITÉRIOS McDONALD 2017: DIS (Disseminação No Espaço = MÚLTIPLAS LESÕES EM DIFERENTES LOCAIS): RM: Lesões Em ≥ 2 de 4 Regiões: Periventricular + Juxtacortical/Cortical + Infratentorial + Medular OU Sintoma Clínico de 2 Locais Diferentes DIT (Disseminação No Tempo = LESÕES EM MOMENTOS DIFERENTES): RM: Lesão Realçadora (Gadolínio = Aguda!) + Lesão Não-Realçadora (Antiga) NA MESMA RM OU 2ª Lesão Em RM de Follow-Up OU 2 Surtos Clínicos Separados (≥ 1 Mês Intervalo)
RM (RESSONÂNCIA MAGNÉTICA) = PADRÃO: T2/FLAIR: Lesões Hiperintensas Em Branco! ("Lesões Em Dedo de Dawson" = Periventricular, Perpendicular ao Ventrículo!) T1 Gd: Realce = Lesão Ativa (≤ 6 Semanas) T1 "Buracos Negros" = Lesões Crônicas Com Perda Axonal (Pior Prognóstico!) MEDULA: Lesões < 2 Segmentos Vertebrais (Diferente NMOSD = > 3 Segmentos!)
LCR (LÍQUOR) = COMPLEMENTAR: Bandas Oligoclonais IgG (BOC) = 95% EM (Produção INTRATECAL de IgG!) Índice IgG Elevado (> 0.7 = Síntese Local) Celularidade Leve (Linfocitose < 50 Células/mm³)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: NMOSD (NMO Spectrum = Anti-AQP4 Ou Anti-MOG): Lesões Longas Medulares (≥ 3 Segm.) Doença Behçet, Sarcoidose (Lesões Vasculares Pattern) LEMP (PML = JC Vírus = "Lesões Confluentes Subcorticais Hipointensas T1") Vasculite SNC, Doença Lyme ```
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Tratamentos DMT
``` CATEGORIAS EFICÁCIA: MODERADA (20-40% ↓Recorrências): INF-β, Acetato Glatirâmer, Teriflunomida ALTA (50-70%): Fingolimode, Natalizumabe, Dimetilfumarato, Cladribina, Siponimode MUITO ALTA (> 70%): Ocrelizumabe, Ofatumumabe, Alemtuzumabe, HSCT
- INTERFERONS-β (INJETÁVEIS, EFICÁCIA MODERADA):
IFN-β1a (Avonex, Rebif), IFN-β1b (Betaseron/Extavia): Mecanismo: ↓MMP-9 (↓BHE Permeabilidade) + ↑IL-10 (Anti-Inflamatório) + ↓IFN-γ + ↓Th17 RRMS: ↓30-35% Recorrências; ↓Lesões RM EAs: Síndrome-Gripal (Pior Pós-Injeção = Pré-Medicação AINEs!) + Reação Local (SC) Neutralizing Antibodies (NAbs): Diminuem Eficácia (Especialmente IFN-β1b)
- ACETATO DE GLATIRÂMER (Copaxone, SC, Diário OU 3×/Semana):
Polipeptídeo Sintético = MBP/Mielina Mimético → Compete Apresentação HLA! → ↑Th2 (Anti-Inflamatório) + Tolerância Induzida EAs: Reação Local (Lipodistrofia Com Uso Longo), RPIS (Reação Pós-Injeção Imediata = HF+Flush) NAbs NÃO Relevantes (Diferente INFs!)
- TERIFLUNOMIDA (Aubagio, ORAL QD):
Inibe DHODH (Dihidroorotato Desidrogenase) → ↓Síntese Pirimidinas Linfócitos Ativados = Dependentes Síntese De Novo (↓Proliferação Seletiva!) TERATOGÊNICA GRAVE (Cat X!)→ Washout Com Colestiramina Se Gravidez Desejada EAs: Alopecia (10%!), Hepatotóxico (Monitorar LFTs), Diarreia, HAS, Neuropatia
- DIMETILFUMARATO (Tecfidera/Vumerity, ORAL BID):
→ Monometil Fumarato (Ativo) → ↑NRF2 → ↑HO-1 + ↑Glutationa (Via Antioxidante) ↓NF-κB → ↓Inflamação; ↑Th2 vs Th1; ↓Linfócitos (Especialmente CD8+) EAs: RUBOR (Flushing = 30-40% 1º Mês! = Pré-AAS 325mg Atenua), Náusea+Diarreia, LEUCOPENIA (Monitorar CBC! Linfócitos < 500/mm³ = Risco PML Em Longo Prazo!) VUMERITY (Diroxime Fumarate) = Mais Tolerado GI
- FINGOLIMODE (Gilenya, ORAL QD = PRIMEIRO ORAL APROVADO EM!):
Análogo Esfingosina → Fosforilado Por S1P-Kinase → FTY720-P FTY720-P = Agonista Funcional S1PR1/3/4/5 (Em Linfócitos = Sequestra em Gânglios Linfáticos!) = "RETENÇÃO" Linfócitos No Gânglio → LINFOPENIA PERIFÉRICA! (Não Deletam = Sequestram) EAs: BRADICARDIA (S1PR3 em Coração!) = DOSE SUPERVISIONADA 6h com ECG (1ª Dose!) Edema Macular (S1PR1 em Retina!): Exame Oftalmológico Antes + 3-4 Meses Hipertensão, Hepatite RISCO PML (Menor Que Natalizumabe Mas Existe!) EFEITO REBOTE Após Descontinuação (RRMS Severo!)
- SIPONIMODE (Mayzent = RRMS + SPMS ATIVO! S1PR1/5 Seletivo):
S1PR5 = Expresso Em NK + Oligodendrócitos (SNC) = Diferente Fingolimode (+ S1PR3+S1PR4) EXPAND Trial (SPMS Com Atividade = Lesões Realçantes OU Recorrências): Progressão Incapacidade: HR 0.79! (Recaída ↓50%) FDA 2019! = Aprovado SPMS (Fingolimode = SÓ RRMS) Farmacocinética: CYP2C9 Metabolismo! (CYP2C9*3/*3 = CONTRAINDICADO Por Acumulação)
- NATALIZUMABE (Tysabri = Anti-α4-Integrina):
α4-Integrina (VLA-4, em Linfócitos) Liga VCAM-1 (BHE Endotélio) → Migração Linfócitos BHE! Natalizumabe BLOQUEIA α4 → LINFÓCITOS NÃO ENTRAM SNC! AFFIRM: ↓68% Recorrências! ↓83% Novas Lesões T2! = ALTA EFICÁCIA! RISCO PML (JC VÍRUS): Pacientes JC IgG Positivo (= Vírus Latente!) + Natalizumabe × 2 Anos = ↑RISCO! JC IgG -/+, Índice Quantitativo, Duração Natalizumabe = 3 Fatores Risco ÍNDICE JC ≥ 0.9 + > 2 ANOS + JC+ = Risco PML 1:100 a 1:50! (Alto) Monitoração: JC IgG Q6 Meses! + RM Anual Buscando LEMP!
- OCRELIZUMABE (Ocrevus = Anti-CD20 HUMANIZADO IgG1):
CD20 = Linfócitos B (Pré-B → Célula B Madura, NÃO Plasma Cells) → Depleção Células B! (Via ADCC+CDC+Apoptose) OPERA I+II (RRMS vs IFN-β1a): ↓46-47% Recorrência! ↓MRI 77-88%! OS ↑! ORATORIO (PPMS vs Placebo): PRIMEIRO PPMS APROVADO! ↓24% Progressão Incapacidade! ↓33% T2 Volume! FDA 2017! EAs: Reações Infusão (Pré-Medicação Corticoide+Anti-H1+AAS), Infecções (Especialmente UTI), ↑Risco HBV Reativação! (Triagem Obrigatória) Hipogamaglobulinemia (Infusões Longas)
- CLADRIBINA (Mavenclad, ORAL 2 Ciclos Em 2 Anos!):
Análogo Purina Resistente ADA (Adenosina Deaminase) → Acumula Triphosphato In CD4+CD8+Células B! → Apoptose = Depleção Profunda E PROLONGADA (Sem Re-Dosagem Por 2 Anos!) Alto Risco Infecção (Herpes Zóster!) + Teratogênico (Contracepcão 6 Meses Pós)
- ALEMTUZUMABE (Lemtrada = Anti-CD52):
CD52 = Presente Em TODOS Linfócitos E Monócitos! → Depleção Profunda (T+B+NK+Monócitos) → Reconstrução Imune (Meses/Anos) CARE-MS I+II: Muito Alta Eficácia Vs IFN-β EAs GRAVES: Autoimunidade Secundária (ITP = 13%!, Tireóide = 34%!, Nefropatia!) = REBOTE IMUNE! Monitoração INTENSA (CBC Mensal, TSH Mensal × 4 Anos Pós!) ```
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Referências
- Polman CH, et al. "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria." *Ann Neurol.* 2011;69(2):292–302.
- O'Connor P, et al. "Long-term safety and tolerability of natalizumab in multiple sclerosis." *Neurology.* 2014;83(1):78–86.
- Montalban X, et al. "Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis." *N Engl J Med.* 2017;376(3):209–220.
- Kappos L, et al. "Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND)." *Lancet.* 2018;391(10127):1263–1273.
- Hauser SL, et al. "Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis." *N Engl J Med.* 2017;376(3):221–234.