Epilepsia: Farmacologia e Manejo
Fisiopatologia das Crises
``` DEFINIÇÃO: Crise = Descarga Elétrica Anormal, Excessiva, Hipersíncrona de Neurônios Cerebrais Epilepsia = ≥ 2 Crises Não-Provocadas com Intervalo > 24h OU 1 Crise + Risco Recorrência > 60%
FISIOPATOLOGIA = DESEQUILÍBRIO EXCITATÓRIO/INIBITÓRIO: EXCITAÇÃO: Glutamato → AMPA-R (Rápida Despolarização) + NMDA-R (Lenta, Ca²+!) Na+ Dependente (Nav Abertura = Potencial Ação) T-type Ca²+ (Tálamo = Ritmo de Disparo Padrão Ausência 3 Hz Spike-Wave!) INIBIÇÃO: GABA → GABA-A (Cl- Canal → Hiperpolarização) + GABA-B (GIRK → K+ Saída) ↓GABA-A = ↑Excitabilidade = Álcool Withdrawal! Benzodiazepínicos RETIRADA!
CLASSIFICAÇÃO (ILAE 2017): Crises Focais (= Focal Onset): Focal Consciente (= Simples Parcial Antigo): Não ↓Consciência Focal Comprometida Consciência (= Complexo Parcial): ↓Consciência Focal para Bilateral (= Secund. Generaliz. Tônico-Clônico) Crises Generalizadas: Tônico-Clônica (GTC = "Grand-Mal") Mioclônica (Espasmos Mioclônicos) Ausência (= Petit-Mal, 3Hz Spike-Wave, Criança, EEG Clássico) Atônica (Queda = Perda Tônus) Tônica, Espasmo Desconhecida: Espasmos Epilépticos (Infantis) ```
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Fármacos Anti-Epilépticos (FAEs): Mecanismos
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- BLOQUEADORES DE CANAIS Nav (Sódio):
MECANISMO: Liga Estado Inativado de Nav → Prolonga Inativação Uso-Dependente = ↓Frequência Disparos de Alta Frequência (NÃO Bloqueia Disparos Únicos Normais!)
FENITOÍNA (Dilantin, Epamin): Farmacocinética NÃO-LINEAR: Metabolismo Saturável (CYP2C9) = PERIGOSO! ↑Dose = ↑Exponencial Nível Plasmático! TDL: 10-20 μg/mL; Ataxia (> 30), Nistagmo (> 20), Encefalopatia (> 40) IV URGÊNCIA: Fenitoína (30 min Infusão) OU Fosfenitoína (Mais Rápido, Menos Cardiotóxico) EAs Crônicos: Hiperplasia Gengival (20%!), Hirsutismo, Acne, Embrutecimento Facial Osteoporose (↑CYP = ↓VitD), Anemia Megaloblástica (↓Folato) INDUÇÃO ENZIMÁTICA (CYP2C9+CYP3A4): ↓Anticoncepcional Oral! (Cuidado!) SJS (Stevens-Johnson) Risco em HLA-B*15:02 (Asiáticos!)
CARBAMAZEPINA (Tegretol): Melhor Tolerada que Fenitoína (Menos EAs Cosméticos) Metabolito Ativo: Carbamazepina-10,11-epóxido (Também Anti-Convulsivo mas também Causa EAs!) EAs: Diplopia+Ataxia (Dose-Dependente), Hiponatremia (SIADH-Like Via V2?), SJS HLA-B*15:02! INDUÇÃO FORTE CYP3A4 (Autoindutor! = Dose Precisa ↑ Com Tempo) CONTRAINDICADO EM EPILEPSIA MIOCLÔNICA JUVENIL (Piora Mioclônias!)
OXCARBAZEPINA (Trileptal): Pró-Droga → 10-Monohidroxicarbazepina (MHD = Metabolito Ativo) Menos Indução CYP, Menos SJS (RELATIVAMENTE!) - Mas Ainda Hiponatremia (MAIOR Risco) Sem Epóxido (= Menos EAs do Metabólito)
ESLICARBAZEPINA (ESLICARBAZEPINA ACETATO, Zebinix): 3ª Geração, S-Licarbazepina (R-Enantiômero de MHD), QD! Menor Hiponatremia vs Oxcarb, Menor Indução CYP
LAMOTRIGINA (Lamictal): Nav + Inibição Liberação Glutamato (Mecanismo Adicional) Amplo Espectro (Focal + Generalizado, Ausência = Alternativa) TITULAÇÃO LENTA OBRIGATÓRIA (↓Risco SJS!) = 6-8 Semanas Para Dose Alvo! SJS RISCO: Especialmente com Valproato (↑Lamotrigina Nível!) e Titulação Rápida GRAVIDEZ: Menos Teratogênico (Relativamente) - IMPORTANTE! EAs: Tontura, Diplopia, Cefaleia; SJS (1:1000 Pacientes, 1:100 Com Valproato!)
- FACILITADORES GABAÉRGICOS:
BENZODIAZEPÍNICOS (BZDs = Sítio Modulatório GABA-A): GABA-A = LGIC Heteropentramérico (2α+2β+1γ Mais Comum): Cl- Canal BZDs Liga Sítio γ2 (Interface α+γ Subunidades!) → ↑Frequência Abertura GABA-A NÃO Abre Sem GABA (Modulam, Não Ativam = Mais Seguros que Barb!) DIAZEPAM (IV, Retal): Status Epilepticus 1ª Linha! LORAZEPAM (IV): Mais Longa Ação Cerebral (Liga Mais Tempo) MIDAZOLAM: IV/IM/Intranasal/Bucal = MUITO VERSÁTIL STATUS EPILEPTICUS CLOBAZAM: 1,5-BZD (Diferente de Outros! = 1,4-BZD) → Menos Sedação+Tolerância CLONAZEPAM: Crises Mioclônicas; Tolerância Mais Rápida CONTRAINDICADO: Carbamazepina (OX-CARB) em Epilepsia Mioclônica Juvenil! TOLERÂNCIA GABA-A: Regulação Descendente de α1 Subunidades = Efeito ↓ Com Uso Crônico!
FENOBARBITAL (Sítio Barbitúrico de GABA-A): Liga β Subunidade GABA-A → ↑Duração Abertura Cl- Canal (Diferente de BZD = ↑Frequência) Doses Altas = Abre GABA-A SEM GABA = Perigoso (Depressão Respiratória!) Muito Sedativo (CNS-Depressor) → Criança = Déficit Cognitivo! Potente Indutor CYP (CYP3A4+2C9+2C19) Ainda Usado: Países em Desenvolvimento (Barato!), Neo (Neonatal Convulsões)
VIGABATRINA (Sabril = GABA-T Inibidor): GABA-Transaminase Inibe → ↓Catabolismo GABA → ↑GABA! Espasmos Infantis (West Syndrome) = 1ª LINHA! EAs GRAVE: Constrição PERMANENTE Campo Visual (40-100%! = Irreversível!) → USO LIMITADO Complexo Tuberoso (Espasmos): Vigor (FDA 2009)
TIAGABINA (Gabitril = GAT-1 Transportador Inibidor): Inibe Recaptação Pré-Sináptica GABA → ↑GABA Sináptico Focal Refratário Adjuvante EAs: Tontura, Tremor, Confusão; Psicose Não-Epiléptica Em Não-Epilépticos (Cuidado!)
- BLOQUEADORES CANAIS T-TYPE Ca²+ (TÁLAMO):
ETOSUXIMIDA (Zarontin): ÚNICO Mecanismo Primário = T-type Ca²+ Bloqueio em Neurônios Talâmicos! Tálamo-Córtex Circuito = Gera 3 Hz Spike-Wave de Ausência! INDICAÇÃO = CRISES DE AUSÊNCIA APENAS! (Não Eficaz Outras Crises) EAs: Náusea+Vômito (Iniciar Com Alimento!), Sonolência, Cefaleia MENOS TERATOGÊNICO = Opção Criança Com Ausência
- MECANISMOS ÚNICOS:
LEVETIRACETAM (Keppra = SV2A Ligante): SV2A (Synaptic Vesicle Protein 2A) = Proteína na Vesícula Pré-Sináptica Liga SV2A → ↓Liberação Neurotransmissor (Não Seletivo Para Glutamato ou GABA!) AMPLO ESPECTRO: GTC + Focal + Mioclônico (JME = Primeira Escolha!) VANTAGENS: Sem Indução/Inibição CYP! Formulação IV! Geralmente Bem Tolerado! EAs: Irritabilidade/Comportamental (10-15%!) → Piridoxina (VitB6) Pode Ajudar? Sonolência (Início), Cefaleia GRAVIDEZ: Relativamente Seguro (Mas Dados Limitados)
LACOSAMIDA (Vimpat = Nav Slow Inactivation): Mecanismo ÚNICO: Potencializa SLOW Inactivation de Nav (Diferente de Outros Nav Bloqueadores) = Bloqueia Disparos Repetitivos em Estado de Despolarização Prolongada Formulação IV + ORAL (Útil Status Epilepticus Não-Convulsivo!) FOCAL + Generalizado (2ª Linha) EAs: Tontura, Diplopia, Cefaleia; PRc Prolongamento (Monitorar ECG!) POUCOS CMPLX INTERAÇÕES (Mínima Indução/Inibição CYP)
PERAMPANEL (Fycompa = AMPA-R Antagonista Competitivo): ÚNICO AMPA-R ANTAGONISTA APROVADO! AMPA-R = Ionotrópico Glutamato R = Excitação Rápida FOCAL + Primário GTC! QD (Meia-Vida 70h!) EAs: Tontura+Ataxia (Mais Comuns!), Agressividade/Irritabilidade (Black Box Warning!), Sonolência Substância Controlada (CV)
VALPROATO (Ácido Valpróico = VPA = Depakote): MULTI-ALVO: Nav Bloqueio (Inativação) T-type Ca²+ ↓ (Ausência) ↑GABA (GABA-T Inibição + ↑Síntese) ↓Glutamato (Inibe NMDA Indiretamente) HDAC Inibição (Epigenético!) - Pode Contribuir Para Ação? AMPLO ESPECTRO = GTC + Ausência + Mioclônico + Focal! Especialmente: EPILEPSIA MIOCLÔNICA JUVENIL (JME) = 1ª LINHA! EAs: Hepatotoxicidade (Fatal! Crianças < 2 Anos em Politerapia = CONTRAINDICADO) Encefalopatia Hiperamonêmica (Mesmo Com Nível Normal = Monitor NH₃!) Pancreatite (Monitorar Amilase) Teratogenicidade GRAVE: Espinha Bífida (1-2%), NTD = EVITAR NA GRAVIDEZ! Síndrome Valproato Fetal: QI ↓, Autismo-Like (Exposição Fetal) Tremor, Alopecia, Ganho Peso, PCOS, Trombocitopenia CONTRAINDICADO: Gravidez (1ª Linha ALTERNATIVA = Lamotrigina + Levetiracetam) INTERAÇÕES: ↑Lamotrigina Nível (Inibe Glucuronidação!) = ↑SJS Risco Se Dose Lamotrigina Alta! ```
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Status Epilepticus
``` DEFINIÇÃO: Crise > 5 Minutos OU ≥ 2 Crises Sem Recuperação (< 30 Min)
PROTOCOLO TEMPO-DEPENDENTE: Fase 1 (0-5 Min = ESTABILIZAÇÃO): ABCs, Glucose IV, Tiamina IV (Álcool/Desnutrição)
Fase 2 (5-20 Min = BZD = 1ª LINHA): LORAZEPAM 4 mg IV (Pode Repetir) OU MIDAZOLAM IM 10 mg (SE SEM ACESSO IV!) OU DIAZEPAM IV (Meia-Vida Encefálica Curta)
Fase 3 (20-40 Min = FAE IV = SE BZD Falhar): LEVETIRACETAM 60 mg/kg IV (10 Min Infusão) OU VALPROATO 40 mg/kg IV (6 Min) OU FENITOÍNA/FOSFENITOÍNA 20 mg/kg IV (Lento!) (ESKETT Trial 2019: 3 Drogas SIMILARES em Eficácia Cessação 47-45-47%!)
Fase 4 (> 40 Min = STATUS REFRATÁRIO = UTI + ANESTESIA): PROPOFOL IV (+ Monitor EEG Contínuo!) MIDAZOLAM INFUSÃO CONTÍNUA TIOPENTAL / PENTOBARBITAL (Coma Barbitúrico!) ALVO EEG: Burst-Suppression ```
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Referências
- Kwan P, et al. "Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies." *Epilepsia.* 2010;51(6):1069–1077.
- Glauser T, et al. "Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy." *Epilepsia.* 2013;54(3):551–563.
- Kapur J, et al. "Randomized trial of three anticonvulsant medications for status epilepticus." *N Engl J Med.* 2019;381(22):2103–2113.
- French JA, et al. "A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures." *Epilepsia.* 2012;53(8):1468–1478.
- Tomson T, et al. "Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs." *Lancet Neurol.* 2018;17(6):530–538.