Farmacologia das IBDs: Crohn e Colite Ulcerativa
Fisiopatologia e Diferenças
``` COLITE ULCERATIVA (CU): DOENÇA DE CROHN (DC): Reto Obrigatório + Cólon Qualquer Segmento GI (Ileocólico 40%) Contígua (Sem "Skip" Lesions) "Skip" Lesions (Não-Contíguas) Mucosa/Submucosa (Superficial) Transmural (Toda Espessura) Sem Granulomas Granulomas Não-Caseosos (20%) Criptite, Criptas Distorcidas Fissuras, Fístulas, Estenoses Risco Câncer Cólon ↑ (Pós-8a) Fístulas/Abcessos Th2/IL-13 Dominante Th1/Th17 Dominante (IFN-γ, IL-17)
DIAGNÓSTICO: Colonoscopia + Biópsia = Gold Standard CRP, VHS, Calprotectina Fecal (Sensível para Inflamação Ativa!) Exames Imagem: TC Enterografia (DC), EII-MRI (Fístulas, Estenoses)
ATIVIDADE: CU: Mayo Score (0-12, Leve <3, Grave ≥10) DC: CDAI (Crohn's Disease Activity Index, Remissão <150, Ativo >220) HBI (Harvey-Bradshaw, Simplificado) ```
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Tratamento Colite Ulcerativa
``` 5-ASA (AMINOSSALICILATOS = MESALAZINA): Ácido 5-Aminossalicílico = Anti-Inflamatório Local! Mecanismo: Inibe COX + LOX + NF-κB na Mucosa Colônica Fármaco: Mesalazina (Pentasa, Mezavant, Asacol, Canasal) Oral (Diferentes Formulações/Libertação Controlada) Suppositório/Enema (Proctite/Colite Esquerda = Mais Eficaz Combinado!) Sulfassalazina = Sulfa+5-ASA → Clivagem por Bactérias Colônicas (Cólon Obrigatório) EAs: Sulfonamida EAs (Dores Cabeça, Oligo/Azospermia, Rash) Mesalazina Preferida (Sem Sulfa) Eficácia: Indução + MANUTENÇÃO Leve-Moderada! (Sulfassalazina = Único Anti-IBD que Funciona em Articulações! AR/SpA Coexistente)
CORTICOIDES: Prednisolona Oral/IV: Indução Moderada-Grave (Nunca Manutenção! = Dependência/EAs) Budesonida MMX (Cortimerck): Colite Superficial = Liberação no Cólon = Menos Sistêmico Hidrocortisona Enema: Proctite Ativa
AZATIOPRINA/6-MP: Manutenção Corticoide-Dependente ou -Resistente Efeito Lento (3-6 meses para Resposta Total!) TPMT Genótipo Antes! (Ver Purinas)
BIOLÓGICOS: Anti-TNF: Infliximabe (ACT-1/ACT-2 Trials, CU): Remissão 29% vs 6% (Semana 8) Adalimumabe (ULTRA-2, CU): Remissão 17% vs 9% (Semana 52) Golimumabe (PURSUIT, CU): PFS Superior Anti-Integrina (GUT-SELECTIVE!): Vedolizumabe (Anti-α4β7, Entyvio): Bloqueia Adesão MAdCAM-1 no Endotélio GI → Somente Linfócitos GI Afetados = Menos Infecções Sistêmicas! GEMINI-1 (CU): Remissão 47% vs 26% (Semana 52 Mantenção) GEMINI-2 (DC): Remissão 39% vs 22% (Semana 52) Anti-IL-12/23: Ustecinumabe (Stelara, UNIFI = CU): Remissão 16% vs 5% (Semana 8) Risanquizumabe (Skyrizi, Anti-p19 IL-23, INSPIRE = DC, COMMAND = CU) Mirikizumabe (Omvoh, Anti-p19 IL-23, CU FDA 2023!) Guselcumabe (Anti-p19): DC ```
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JAK Inibidores para IBD
``` TOFACITINIBE (Xeljanz, JAK1/3): OCTAVE-1/2 (CU, Indução 8 sem): Remissão 18% vs 8%! OCTAVE-S (Manutenção): 34% vs 11% (5mg) e 41% vs 11% (10mg) FDA 2018 Aprovado para CU Moderada-Grave AVISO: Herpes Zoster ↑ (Vacinação Antes OBRIGATÓRIA = SHINGRIX 2 Doses!) TVP/EP, ↑Risco Malignidade (vs Anti-TNF) = Maiores 50a com RF CV = Preferir Outros
UPADACITINIBE (Rinvoq, JAK1-Seletivo, 45mg Indução → 15/30mg Manutenção): U-ACHIEVE (CU Indução): Remissão 24% vs 6%! U-ACCOMPLISH (CU Indução): Similar! U-ENDURE (DC Manutenção): Superior a Adalimumabe! FDA: CU + DC (Moderada-Grave)
FILGOTINIBE (Jyseleca, JAK1-Seletivo, 200mg, Europa/Japão, Não EUA ar): SELECTION Trial (CU): Remissão 26% vs 10% Problema FDA: Fertilidade Masculina (RAT STUDY!)
S1P MODULADORES (Mimetizam Linfopenia): Ozanimode (Zeposia, S1PR1/S1PR5): CAPTIVATE-1 (CU): Remissão 18% vs 6% (Semana 10) Bradycardia/Macular Edema (Classe Efeito, Primeiro Dose) Etrasimode (Velsipity, S1PR1/4/5, CU Aprovado FDA 2023!) ```
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Doença de Crohn: Especificidades
``` FÍSTULIZANTE: Infliximabe (ACCENT-2): 36% vs 19% Fechamento Fístulas (Semana 54) Adalimumabe + Setons (Drenagem Cirúrgica Prévia Indispensável!) Vedolizumabe: Menos Eficaz Inicialmente (Lento), Bom Manutenção
ESTENÓTICA: Dilatação Endoscópica (Curta < 4 cm, Fixa) Cirurgia (Ressecção/Estricturoplastia) Ustecinumabe + Corticoide → ↓Inflamação Estenoses Ativas
PENETRANTE (ABSCESSOS): Drenagem + Antibióticos (Cipro+Metronidazol) → DEPOIS Biológico Biológico Sem Controle da Sepse = CONTRAINDICADO!
INDUÇÃO vs MANUTENÇÃO: Corticoides = Indução SOMENTE! Budesonida Entérica (Ileocólica, Menos Sistêmico): 9 mg/dia, 8-16 sem Prednisolona 40-60 mg/dia, Hidrocortisona IV Nunca Corticoide como Manutenção → Substituir!
CUIDADO COM: Anti-TNF + Tiopurinas = ↑Linfoma Hepatoesplénico (Jovens < 35 anos!) → Monoterapia Anti-TNF ou Tiopurina Preferível em Jovens Infecções Oportunistas (TB, Herpes, CMV, Pneumocistis) → TESTES ANTES: TB (IGRA), HBV, VHS1, VZV-IgG → PCP Profilaxia se Tripla Imunossupressão (Corticoide + AZA + Biológico) ```
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Referências
- Feagan BG, et al. "Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease." *N Engl J Med.* 2013;369(8):711–721.
- Sands BE, et al. "Vedolizumab versus adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis." *N Engl J Med.* 2019;381(13):1215–1226.
- Sandborn WJ, et al. "Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis." *N Engl J Med.* 2017;376(18):1723–1736.
- Sands BE, et al. "Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis." *N Engl J Med.* 2019;381(13):1201–1214.
- Schreiber S, et al. "Risankizumab as maintenance therapy for moderately to severely active Crohn's disease." *Lancet.* 2022;399(10340):2031–2046.