## Farmacocinética (PK): ADME
### Absorção e Biodisponibilidade
``` ABSORÇÃO (A = ENTRADA DO FÁRMACO No Corpo): BIODISPONIBILIDADE (F = FRAÇÃO QUE ATINGE CIRCULAÇÃO SISTÊMICA!): F = (AUC oral / AUC IV) × 100% IV = F = 100% (Padrão Ouro! = Diretamente Na Veia) VO = F Variável (0-100%): Fatores Redutores De F: 1. EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM HEPÁTICA! (Fármaco Absorvido → Veia Porta → FÍGADO → Metabolizado!) Exemplos: Morfina F=25-35%! Propranolol F=26%! Lidocaína IV (VO = Quase 0%!) 2. ABSORÇÃO INCOMPLETA (Má Absorção, pH, Motilidade!) 3. METABOLISMO INTESTINAL (CYP3A4 Na Parede Intestinal!) 4. P-Glicoproteína (Pgp = MDR1 = BOMBA DE EFLUXO No Intestino!) FATORES QUE AFETAM ABSORÇÃO VO: pH: Ácidos (HAIDO Fraco = Melhor Absorção Em pH Ácido = Estômago) Bases (Melhor Absorção Em pH Básico = Intestino Delgado) ALIMENTOS: Pode ↓ (Quelatação! Fe²+ com Tetraciclina/Quinolona) OU ↑ (Griseofulvina/Lipofílicos) FORMA FARMACÊUTICA: Dissolução → Absorção (Solução > Cáps > Compr > Comprimido Revestido) SUCRALFATO/ANTIÁCIDOS → ↓Absorção Quinolonas+Tetraciclinas (Quelatação → NÃO ADMINISTRAR JUNTO!)
VIAS PRINCIPAIS: ORAL (VO): Mais Usada (Conveniente) + Efeito Primeira Passagem! IV (EV): 100% Biodisp, Ação Imediata + PERIGOSO (Sem "Filtro"!) IM: F Variável (80-100%), Evitar Anticoagulados! SC: Absorção Lenta (Insulina, Enoxaparina, Trastuzumabe SC, Omalizumabe) SUBLINGUAL (SL): Absorção Rápida + EVITA 1ª Passagem! (Nitroglicerina, Fentanila SL) TRANSDÉRMICA: Lenta+Constante (Fentanila Patch, Escopolamina, Testosterona) INALATÓRIA: Rápida Ação Local (Salbutamol, ICS) ± Sistêmica INTRATECAL: SNC Direto (Metotrexato LMC, Baclofeno Espasticidade) ```
### Distribuição: Volume de Distribuição
``` DISTRIBUIÇÃO (D = COMO O FÁRMACO SE ESPALHA No Corpo): VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (Vd = VOLUME APARENTE = QUANTO "PARECE" Q O CORPO TEM!) Vd = Dose Total / Concentração Plasmática (No Tempo 0!) UNIDADE: Litros (OU L/kg)
INTERPRETAÇÃO DE Vd: Vd = 5L (= Volume Sangue!): Fármaco FICA No Sangue = Lipofobia++ (Heparina 0.1 L/kg!) Vd = 15L (= LEC = Liquido Extracelular): Distribui Para Tecidos (Aminoglicosídeos 0.25 L/kg) Vd = 40L (= Água Corporal Total): Distribui Para IC+EC (Álcool 0.6 L/kg) Vd = > 100L! (= Altamente Tecidual!): Acumula Em Tecidos Gordurosos/Órgãos (Cloroquina 250 L/kg!) CLOROQUINA: Vd = 250 L/kg → ANOS Para Eliminar! (T½ 6-50 dias!) AMIODARONA: Vd = 60 L/kg → T½ = 40-55 Dias!!!
DETERMINANTES DO Vd: LIPOFILIA: ↑Lipofilia → ↑Vd (Acumula Em Gordura/Tecidos!) LIGAÇÃO Às PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (PPB!): Albumina: Liga Ácidos (Warfarina PPB=99%! AINEs! Fenitoína PPB=90%!) α1-Ácido Glicoproteína (AAG): Liga Bases (Lidocaína, Propranolol, Metadona) FÁRMACO LIGADO = INATIVO! (Só LIVRE Tem Efeito!) HIPOALBUMINEMIA: ↑Fração Livre → ↑Toxicidade (Fenitoína → Corrigir Para Albumina!) INTERAÇÕES PPB: Warfarina+AINEs → "Deslocamento" → Mais Warfarina Livre = Mais Sangramento! IONIZAÇÃO (= pH + pKa): Henderson-Hasselbalch "Ion Trapping": Fármaco Ácido Em pH Alcalino = Ionizado = NÃO Atravessa Memb! Amônia NH₃ Em Alcalose → NH₄+ (Ionizado!) = Não Cruza BHE = Menos Encefalopatia!
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA (BHE): Astrócitos + Células Endoteliais Com Junções Oclusas MUITO ESTREITAS! SÓ PASSAM: Lipofílicos (Anestésicos Gerais, Opioides, EtOH) + Pequenos + Não-Ionizados NÃO PASSAM: Hidrofílicos (Aminoglicosídeos = Meningite = Precisa IM/IT!), P-gp Efluxo! ```
---
## Metabolismo e CYP450
``` METABOLISMO (M = BIOTRANSFORMAÇÃO! Principalmente FÍGADO!): OBJETIVO: Tornar Fármacos Mais HIDROFÍLICOS → Excreção Renal/Biliar Mais Fácil! PRÓ-FÁRMACOS: Administrado INATIVO → Metabolismo → ATIVO! Clopidogrel (→ CYP2C19 → Metabólito Ativo Inibe P2Y12!) Codeína (→ CYP2D6 → Morfina → Efeito Analgésico!) Enalapril (Pró) → Enalaprilato (Ativo!) Via Esterases Hepáticas
FASE I (MODIFICAÇÃO = "REVEAL" GRUPO FUNCIONAL): CYP450 (= Oxidação-Redução-Hidrólise MAJORITARIAMENTE!) Oxidação (MAIS COMUM): R-H + NADPH + O₂ → R-OH + NADP+ + H₂O Redução (Nitroderivados = Nitrazepam, Cloranfenicol) Hidrólise (Ésteres/Amidas: Procaína, Aspirina, Cloranfenicol) RESULTADO FASE I: Metabolitos MAIS POLARES Mas Às Vezes AINDA ATIVOS OU MAIS TÓXICOS! Paracetamol → NAPQI (Via CYP2E1!) = TÓXICO Hepático! (Depletando GSH = Necrose!) Codeína → Morfina (MAIS ATIVA! Via CYP2D6!)
FASE II (CONJUGAÇÃO = CONECTAR Com Molécula Endógena → MUITO HIDROFÍLICO → EXCREÇÃO): GLICURONIDAÇÃO (UGTs = UDP-Glucuronosiltransferases = MAIS IMPORTANTE!): Liga Ácido Glicurônico → Muito Polar → Renal/Biliar MORFINA → Morfina-6-Glicuronídeo (ATIVO! = Acumula Em DRC = Sedação Prolongada!) CLORANFENICOL Em Neonatos → Sem UGT Matura → Acumula → SÍNDROME CINZENTA! SULFATAÇÃO (SULTs): Minoxidil (Ativo Via SULT!), Paracetamol ACETILAÇÃO (NATs): ISONIAZIDA! = Polimorfismo NAT2! (Acetiladores Lentos = ↑Toxicidade!) GLUTATIONA (GSTs): Paracetamol-NAPQI + GSH = Detox! METILAÇÃO (MTs): TPMT → 6-Mercaptopurina (Polimorfismo! ↓TPMT = ↑Toxicidade Mielotoxica!)
CYP450 — ISOFORMAS CLINICAMENTE RELEVANTES: CYP3A4/5 (= 50% De Todos Os Fármacos Metabolizados!): SUBSTRATOS: Estatinas (Sinvastatina, Atorvastatina!), Benzodiazepínicos (Midazolam!), Inibidores de Protease HIV (Ritonavir!), Imunossupressores (Ciclosporina, Tacrolimo!), Cisaprida, Anticoagulantes (Apixabana!), Vardenafila INDUTORES (↑Expressão CYP3A4 = ↓Níveis De Substratos!): RIFAMPICINA! (= INDUTOR MAIS POTENTE!) → TB + Estatina = Colesterol Descontrolado! Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital (= "Antiepilépticos Indutores!") ERVA DE SÃO JOÃO (Hipericina! = Induz CYP3A4 = ↓Anticoncepcionais VO!) Dexametasona (Crônica) INIBIDORES (↓CYP3A4 = ↑Níveis De Substratos = TOXICIDADE!): AZÓIS (Cetoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol!) MACROLÍDEOS (Claritromicina, Eritromicina = NÃO Azitromicina!) INIBIDORES PROTEASE HIV (Ritonavir = Boosting Proposital!) GRAPEFRUIT JUICE! (Naringina → Inibe CYP3A4 Intestinal = ↑Biodisponibilidade!) Diltiazem, Verapamil
CYP2D6 (Polimorfismo Genético = IMPORTANTE!): SUBSTRATOS: Tramadol, Codeína, Metoprolol, Atomoxetina, Tricíclicos, Fluoxetina! POLIMORFISMO: METABOLIZADORES LENTOS (EM = Poor Metabolizers = 5-10% Caucasianos!): 2 Alelos Não-Funcionais TRAMADOL: NÃO Converte → M1 (Ativo!) = SEM ANALGESIA! CODEÍNA: NÃO Converte → Morfina = SEM ANALGESIA! METOPROLOL: ↑Níveis = Bradicardia! METABOLIZADORES ULTRA-RÁPIDOS (UM = Cópias Extras!): Codeína → Morfina RÁPIDA = OVERDOSE! = CASO CLÍNICO FAMOSO: Criança Morreu Por Codeína (Amamentada = Mãe UM!) 2009! INIBIDORES: Fluoxetina, Paroxetina (FORTES!), Bupropiona, Haloperidol
CYP2C9 (Varfarina! e NSAIDs!): SUBSTRATOS: S-Warfarina! (Enantiômero Ativo!), AINEs (Ibuprofeno, Celecoxibe), Fenitoína, Sulfoniluréias! INIBIDORES: FLUCONAZOL! (↑Warfarina = ↑INR = SANGRAMENTO!), Amiodarona (Fraco/Moderado!) INDUTORES: Rifampicina, Carbamazepina (↓Warfarina = ↓INR = Trombose!) POLIMORFISMO CYP2C9: *2/*3 = Metabolizadores Lentos = Dose Warfarina MENOR!
CYP2C19 (Clopidogrel! e PPIs!): SUBSTRATOS: Clopidogrel (PRÓ-DROGA!), PPIs (Omeprazol, Pantoprazol), Citalopram! POLIMORFISMO: METABOLIZADORES LENTOS (15-20% Asiáticos! 2-5% Caucasianos!): *2/*3 CLOPIDOGREL: NÃO Converte → Metabólito Ativo = SEM INIBIÇÃO PLAQUETÁRIA! = RESISTÊNCIA AO CLOPIDOGREL = Uso Ticagrelor (Não Pró-Fármaco!) Em Cardiologia! INIBIDORES: OMEPRAZOL! (Inibe CYP2C19 = ↓Conversão Clopidogrel = Pior?) Polêmica: Diretriz ACC Recomenda PANTOPRAZOL Sobre Omeprazol Com Clopidogrel! ```
---
## Excreção, T½ e Farmacodinâmica
``` EXCREÇÃO (E = ELIMINAÇÃO DO CORPO): RENAL (= PRINCIPAL PARA A MAIORIA!): FILTRAÇÃO GLOMERULAR (GFR): Apenas Fármaco LIVRE (Não Ligado A Proteína!) É Filtrado! SECREÇÃO TUBULAR ATIVA (Cátions/Ânions): Probenecida Inibe OAT → ↑T½ Penicilina! (Antigo Truque!) REABSORÇÃO TUBULAR: Lipofílicos Reabsorvidos → ↑T½! CLEARANCE RENAL ≈ GFR (Estimado Por ClCr = Cockcroft-Gault OU CKD-EPI) AJUSTE DE DOSE EM DRC!: AMINOGLICOSÍDEOS (Apenas Renal! = ↑Toxicidade Renal+Oto Em DRC!) → ↓Dose OU ↑Intervalo LÍTIO (= DRC = ↑Nível = TOXICIDADE!) → Monitorar TFG DABIGATRANA (80% Renal!) → Contraindicado TFG < 30 BILIAR (= Conjugados Via Bile → Intestino → Fezes): CICLO ÊNTERO-HEPÁTICO: Fármaco Bile → Intestino → Reconjugado Bactérias → Reabsorvido! = PROLONGA T½! (Ex: Anticoncepcionais + Antibióticos = Teórico Mas Clínicamente Controverso) PULMÃO: EtOH, Hidrocarbonetos Voláteis, Anestésicos Inalatórios LEITE MATERNO: Litio! Metotrexato! (Contraindicado!) = Consultar InfantRisk/LactMed
MEIA-VIDA (T½) E ESTADO ESTACIONÁRIO: T½ = 0.693 × Vd / Clearance (CL) ESTADO ESTACIONÁRIO (Css): Atingido Em 4-5 Meias-Vidas (Com Dose Regular!) = Quando Taxa De Entrada = Taxa De Eliminação = "Equilíbrio" DOSE DE ATAQUE (LD = LOADING DOSE): Quando Precisamos Atingir Css IMEDIATAMENTE (Emergência!): LD = Css × Vd (= Satura Os Tecidos Rapidamente!) Ex: Amiodarona IV Loading: 300mg Bólus Lento Ex: Fenitoína IV Loading: 15-20 mg/kg (Lento! < 50 mg/min = Risco Hipotensão+Bradiarritmia!) DOSE DE MANUTENÇÃO (MD): MD = Css × CL (Para Repor O Que É Eliminado!)
FARMACODINÂMICA (PD = O QUE O FÁRMACO FAZ!): RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA: EMAX (Efeito Máximo = Eficácia!): Máximo Efeito Possível Com Aquele Fármaco EC50 (= Conc Para 50% Emax = Potência!): ↓EC50 = ↑Potente (Precisa Menos!) CURVA SIGMOIDAL: Baixa Dose = Pouco Efeito → Cresce → Plato (Emax)
TIPOS DE FÁRMACOS: AGONISTA TOTAL: Liga + Ativa = 100% Emax! (Morfina = Agonista Total μ-Opioid) AGONISTA PARCIAL: Liga + Ativa MAS < 100% Emax! (Buprenorfina = Parcial μ = "Teto Analgésico") IMPORTANTE: Agonista Parcial Em Presença De Ag Total → ANTAGONISMO FUNCIONAL! Buprenorfina Desloca Morfina E REDUZ Efeito (MAS Satura μ = Menos Overdose!) ANTAGONISTA COMPETITIVO: Liga Receptor Mas NÃO Ativa = Compete Com Ag (Reversível!) Dose Ag ↑ → Desloca Antagonista → MESMA Emax (Curva Shifta Direita!) Naloxona (Opioid Antagonista!) = Reverte Overdose (Compete μ!) ANTAGONISTA NÃO-COMPETITIVO (Insurmountável!): Liga Allostericamente OU Irreversivelmente ↑Dose Agonista NÃO Desloca = ↓Emax! (Fenoxibenzamina Anti-Alfa Irreversível!)
ÍNDICE TERAPÊUTICO (TI = JANELA TERAPÊUTICA!): TI = DL50 / DE50 (OU TD50 / TE50 Em Humanos) TI ESTREITO (= PERIGO! = Monitorização!): LÍTIO (TI = 2!): TN 0.6-1.2 mEq/L → 1.5+ = Toxicidade (Tremor, Poliúria, Coma!) FENITOÍNA: TN 10-20 μg/mL → 20+ = Nistagmo, Ataxia, Encefalopatia! DIGOXINA: TN 0.5-0.9 ng/mL → 2+ = Toxicidade (Visão Amarela, Bloqueio, Arritmia!) WARFARINA: TN INR 2-3 (Ou 2.5-3.5 Válvula!) → 4+ = Sangramento! AMINOGLICOSÍDEOS: Pico > 8 (Eficácia!) + Vale < 2 μg/mL (Segurança!) VANCOMICINA: AUC24h/MIC 400-600 (Protocolo Moderno!) OU VALE 15-20 μg/mL! TI AMPLO: Amoxicilina, Penicilina (Quase Não Há Dose Tóxica Comum!) ```
---
## Referências
1. Rowland M, Tozer TN. *Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications.* 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2010. 2. Zanger UM, Schwab M. "Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation." *Pharmacol Ther.* 2013;138(1):103–141. 3. Kirchheiner J, Brockmoller J. "Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms." *Clin Pharmacol Ther.* 2005;77(1):1–16. 4. Shuldiner AR, et al. "Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy." *JAMA.* 2009;302(8):849–857. 5. Tantisira K, Weiss S. "The pharmacogenetics of asthma: an update." *Curr Opin Mol Ther.* 2009;11(6):622–630.