## Diabetes Mellitus Tipo 2: Farmacologia Completa
### Fisiopatologia
``` DEFEITOS MÚLTIPLOS (RALPH DeFRONZO "OMINOUS OCTET"): 1. ↓Função Célula β (Deficiência Relativa e Progressiva Insulina) 2. Resistência Insulina No MÚSCULO (↓Captação Glicose = GLUT4!) 3. Resistência Insulina No FÍGADO (↑Gluconeogênese = ↑Output Hepático!) 4. ↑Secreção Glucagon (Célula α Pancreática = ↑Com DM2 = ↑Hepatic Glucose!) 5. ↑Reabsorção Glicose Renal (SGLT2 Em Túbulo Proximal) 6. ↓Efeito Incretina (GLP-1+GIP Deficiência Em DM2) 7. ↑Lipolise (Tecido Adiposo = ↑AGLs Livres = ↑Resistência Insulina Fígado) 8. Disfunção Neurotransmissora/Inflamação GI (Eixo Cérebro-Pâncreas)
RESISTÊNCIA À INSULINA (MECANISMO): IRS-1/IRS-2 Fosforilação Serina (Em Vez Tirosina!) Via: PKC-θ (AGL) + IKKβ (Inflamação) + JNK (Estresse Endoplasmático) = BLOQUEIO Sinalização PI3K-AKT-GLUT4! = Menos Translocação GLUT4 À Membrana = Menos Captação Glicose No Músculo
PROGRESSÃO NATURAL DM2: "DEFEITO PROGRESSIVO CÉLULA β": Nadir Normal → Resistência Insulina → HyperINSULINEMIA (Compensa) → Pré-DM (Pós-Prandial) → DM2 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): No Diagnóstico = Só 50% Função β Restante! Progressão: ↓5% Função β/Ano (Sem Tto Adequado) ```
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## Antidiabéticos Classe por Classe
``` METFORMINA (BIGUANIDA = 1ª LINHA UNIVERSAL!): MECANISMO (MÚLTIPLOS = Não Totalmente Elucidado!): 1. AMPK ATIVAÇÃO: ↓Complexo I CTE → ↑AMP/ATP → AMPK → ↓ACC → ↓Malonil-CoA → ↑β-Oxidação! ↓TORC2 → ↓PEPCK+G6Pase → ↓GLUCONEOGÊNESE HEPÁTICA! (Principal Efeito) 2. Ativa Microbiota Intestinal? (↑AMPK Via GLP-1 Produção Bacteriana) 3. ↓Absorção Glicose Intestinal
UKPDS (Obesos DM2): Metformina vs Sulfonilureia/Insulina/Dieta: ↓Morte DM-Relacionada 42%! ↓Infarto 39%! ↓AVC 41%! = ÚNICO ANTIDIABÉTICO COM EVIDÊNCIA BENEFÍCIO MACROVASCULAR INICIAL!
DOSE: 500mg BID → 1g BID (↑Tolerância GI Com Liberação Prolongada ER!) EAs: DIARREIA (30%!) + Náusea = DOSE-DEPENDENTE! ER Melhor Tolerado ACIDOSE LÁCTICA: RARO (0.03/1000 Pacientes-Ano) = Mas Fatal Se Ocorre FATORES RISCO: TFG < 30, ICC Instável, IH, Álcool Abuso, Contraste IV CONTRAINDICAÇÕES: TFG < 30 (Suspender), Cirurgia Major, Contraste Iodado (Q temporário) B12 DEFICIÊNCIA: ↓Absorção B12 Íleo (Monitorar Se Longo Prazo!)
SGLT2 INIBIDORES: EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozina 10/25mg, DM2+Doença CV Estabelecida): MACE (Morte CV+IM+AVC): HR 0.86! = ↓14% (Drove Por Morte CV HR 0.62!!) Hospitalização IC: HR 0.65! = ↓35%! Progressão DRC: HR 0.61! = PRIMEIRO ANTIDIABÉTICO COM BENEFÍCIO CARDIOVASCULAR CLARO! DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozina, DM2 Alto Risco CV): MACE: HR 0.93 (NI), IC: HR 0.73! CANVAS (Canagliflozina): MACE HR 0.86! MAS ↑Amputação Membros Inferiores! (FDA Black Box) CREDENCE (Canagliflozina + DRC + DM2): ↓30% Progressão Renal!
GLP-1 RECEPTOR AGONISTAS (GLP-1RA): INCRETINAS: GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) = Secretado Células L Intestino (Íleo+Cólon) GLP-1 → GLP-1R → Gs → ↑AMPc → ↑Insulina (Glicose-Dependente!) + ↓Glucagon GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide = K Cells = Duodeno) = Similar DPP-4 Degrada GLP-1/GIP Em 2 Min (T½ Curto!) = DPP-4i = ↑GLP-1 Endógeno
SEMAGLUTIDE SC (Ozempic = 0.5/1/2 mg Semanal): SUSTAIN-6 (CV): MACE HR 0.74!! ↓AVC 39%! ↓IM (NS) STEP-1 (Obesidade, 2.4 mg = Wegovy): ↓14.9% Peso! SELECT (DM2+Obesidade+CV, Semaglutide 2.4mg): MACE HR 0.80! ↓Morte 19%! = PAN-VASCULAR (CV+RENAL+HF) = Melhor Perfil GLP-1RA Global?
SEMAGLUTIDE ORAL (Rybelsus = OASIS-1): Biodisponibilidade 1% (Absorção Gástrica Com SNAC Carrier!) → 7-14mg/dia ↓ HbA1c 1.4% + ↓Peso 4.2kg (vs Placebo)
LIRAGLUTIDE SC (Victoza 1.2/1.8mg QD): LEADER (DM2+Alto CV Risco): MACE HR 0.87! ↓Morte CV 22%! ↓Nefropatia HR 0.78! = Renal Benefit!
TIRZEPATIDE (Mounjaro = GLP-1 + GIP DUAL AGONISTA = "Twincretin"): SURPASS-2 (Tir vs Sema 1mg): HbA1c -2.01% vs -1.86% (Superior!) Peso: -9.3 kg vs -5.7 kg! (Superior Semaglutide Em Peso!) SURMOUNT-1 (Obesidade Sem DM, 15mg): PESO ↓22.5%!! = MAIOR PERDA FARMACOLÓGICA JAMAIS! = FDA 2022 (DM2) + FDA 2023 (Obesidade)! Cv: SURPASS-CVOT (In Progress)
EAs GLP-1RA: NÁUSEA+VÔMITO (30%!; Piora Com ↑Dose; Titulação Lenta!) Pancreatite Aguda (Risco Baixo Mas Real = CONTRAINDICADO História Pancreatite!) Câncer Tireóide (MTC Em Ratos! = CONTRAINDICADO MEN2/Histórico MTC Familiar) Gastroparesia ↑ (Lentidão Esvaziamento = ↓Absorção Outros Fármacos!)
DPP-4 INIBIDORES (DPP-4i = GLIPTINAS): MECANISMO: Inibe DPP-4 (Dipeptidil Peptidase-4) → ↓Degradação GLP-1/GIP → ↑Incretina Efeito Mais MODESTO Que GLP-1RA (GLP-1 Farmacológico >> GLP-1 Endógeno) SITAGLIPTINA (Januvia): TECOS = NI Cardio (HR 0.98 MACE; HR 0.97 Hospitalizaçao IC) SAXAGLIPTINA (Onglyza): SAVOR-TIMI = ↑Hospitalização IC 27%!! (FDA Alert! = Evitar ICC) ALOGLIPTINA: EXAMINE = MACE NI; NS Hospitalizaçao IC VILDAGLIPTINA, LINAGLIPTINA: Disponíveis EAs: Nasofaringite, UTI, Raros: Pancreatite, Artralgia
SULFONILUREIAS (SECRETAGOGOS): MECANISMO: Liga Receptor SUR1+Kir6.2 (= Canal KATP!) → Fecha Canal K+ → Despolariza β-Cell → ↑Insulina GLIBENCLAMIDA/GLIBURIDA, GLIPIZIDA, GLIMEPIRIDA EAs: HIPOGLICEMIA! (Insulina Secretada INDEPENDENTE Glicose = Risco Sempre!) Ganho Peso GRAVIDEZ: GLIBENCLAMIDA = Cruza Placenta? (Debate) UKPDS: ↓HbA1c Mas SEM Redução Morte Como Metformina
PIOGLITAZONA (Actos = TIAZOLIDINEDIONA = TZD = PPARγ Agonista): MECANISMO: Liga PPARγ (Nuclear Receptor) → Transcrição Genes → ↑GLUT4, ↑ADIPONECTINA ↑Sensibilidade Insulina (ADIPOSE TECIDO Principalmente, também Músculo+Fígado) PROS: PROactive (DM2+CV): ↓MACE 10% (NS Primário, Composto Secundário ↓16%!) ↑Insulina Sensibilidade Sustentada CONTRAS: EDEMA+ICC (Retenção Sódio) = CONTRAINDICADO ICC! ↑Risco Fraturas (Especialmente Mulheres Pós-Menopausa!) ↑Ca Bexiga? (FDA Warning, Dados Conflitantes) PESO ↑ (3-4 kg)
INSULINAS (REPOSIÇÃO HORMONAL): LONGA DURAÇÃO (BASAIS = Cobrem Glicemia Jejum): GLARGINA (Lantus, Toujeo = 3× Concentrada): T½ ~24h; pH Baixo → Precipita SC → Lenta Absorção DEGLUDECA (Tresiba): T½ 25h; Menos Variabilidade → ↓Hipoglicemia Noturna Vs Glargina! DETEMIR (Levemir): T½ 20h; Albumina Ligação (Prolongada) RÁPIDA AÇÃO (BÓLUS = Cobrem Refeições): ASPARTE (NovoLog), LISPRO (Humalog), GLULISINA (Apidra): Início 5-15min; Pico 30-90min MNEMÔNICO: "A-L-G" = Asparte+Lispro+Glulisina = As 3 Análogas Rápidas REGULAR (HUMANA = R): Início 30-60min (= Injetar 30min ANTES Refeição!) NPHI (HUMANA = N): Cloudy! Ação Intermediária (10-16h) PREMISTURA (70/30, 75/25): NÃO Fisiológico = Menos Usada Modernamente
HIPOGLICEMIA (PRINCIPAL EA): < 70 mg/dL = Hipoglicemia; < 54 = Clinicamente Significativa! Sintomas Adrenérgicos: Tremor, Taquicardia, Sudorese, Ansiedade, Fome Sintomas Neuroglicopênicos: Confusão, Cefaléia, Convulsão, Coma TRATAMENTO: Regra 15-15 (15g Carbo → Verificar Glicemia 15min → Repetir) Glucagon IM/SC OU Dextrose 50% IV Se Inconsciente ```
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## Referências
1. DeFronzo RA. "Banting Lecture: from the triumvirate to the ominous octet." *Diabetes.* 2009;58(4):773–795. 2. Zinman B, et al. "Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes (EMPA-REG OUTCOME)." *N Engl J Med.* 2015;373(22):2117–2128. 3. Marso SP, et al. "Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN-6)." *N Engl J Med.* 2016;375(19):1834–1844. 4. Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity (SURMOUNT-1)." *N Engl J Med.* 2022;387(3):205–216. 5. UKPDS Group. "Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes." *Lancet.* 1998;352(9131):854–865.