Farmacologia dos Opioides
Receptores Opioides
``` FAMÍLIAS DE RECEPTORES OPIOIDES (GPCR = Gi/Go Acoplados): μ (MOR = Mu Opioid Receptor = OPRM1): Principal Receptor Analgesia + EFEITOS COLATERAIS MAIS IMPORTANTES! Distribuição: SNC (PAG, RVM, Corno Dorsal), Nervos Periféricos, TGI Efeitos Ativação μ: ANALGESIA (Supra-Espinal + Espinal + Periférico) EUFORIA (Nucleus Accumbens = DOPAMINA ↑ = DEPENDÊNCIA!) DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA (↓FR, ↓Resposta CO₂ = MAIS LETAL!) MIOSE (Constricção Pupilas = "Puntiforme" Intoxicação!) CONSTIPAÇÃO (Peristaltismo ↓, Tônus Esfíncter ↑ = Causa Direta!) NÁUSEA/VÔMITO (CTZ = Chemoreceptor Trigger Zone Ativada) RETENÇÃO URINÁRIA PRURIDO (Liberação Histamina Morfina + Central μ) RIGIDEZ TORÁCICA (Fentanil Dose Alta IV Rápida = "Wooden Chest"!)
δ (DOR = Delta Opioid Receptor = OPRD1): Analgesia (Sinérgico com μ) + Modulação Humor (Ansiedade/Depressão) ALVO: Indiretamente por Encefalinas (Enkephalins = Penta-Peptídeos Endógenos) δ-OR Agonistas: EM Desenvolvimento Para Dor Crônica Sem Dependência?
κ (KOR = Kappa Opioid Receptor = OPRK1): Analgesia Espinal + VISCERAL (Diferente μ Mais Supra-Espinal) DISFORIA (Oposto μ!) + Alucinações + Sedação Espiriadienona (Salvinorina-A) = κ-OR Agonista Natural (Salvia divinorum) KOR Agonistas: Anti-Prurido + Anti-Diurético (Vasopressina-Like) + ↓Risco Dependência
NOCICEPTIN/ORPHANIN FQ (NOP = ORL1): Anti-Analgésico Em Doses Baixas? Pró-Analgésico Espinal? NALOXONA: NÃO Antagoniza NOP (Diferença Importante!) Cebranopadol: Agonista μ+NOP (Em Estudo = Analgesia Sem Tolerância?) ```
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Mecanismo de Ação
``` TRANSDUÇÃO DO SINAL OPIOIDE (SINALIZAÇÃO Gi/Go): Ativação OR → Gi/Go: 1. ↓Adenilil Ciclase → ↓AMPc → ↓PKA → ↓Abertura Canais Ca²+ Dependentes Voltagem 2. ↑GIRK (G-Protein Regulated Inward Rectifier K+ Channels = KCNJ3/6) K+ Efluxo → HIPERPOLARIZAÇÃO! → Célula Menos Excitável 3. ↓N-Type + ↓P/Q-Type Canais Ca²+ (Neurônios Pré-Sinápticos) = ↓Liberação Glutamato + Substância P = ↓Transmissão Nociceptiva!
Receptores PRÉ-SINÁPTICOS (Aferentes Nociceptivos = C + Aδ Fibras): Canais Ca²+ N-Type ↓ = ↓Vesícula Fusão = ↓SP+CGRP+Glutamato Liberação FATOR CHAVE: Bloqueio Pré-Sináptico = ↓Transmissão Antes de Sinapsar!
Receptores PÓS-SINÁPTICOS (Neurônios Corno Dorsal): GIRK ↑ = ↓Membrana Potencial → Menos Provável PAs = ↓Ascensão Dor
SUPRA-ESPINAL (PAG = Periaquedutal Cinza): μ-OR Ativa PAG → Inibe GABA (Desinibição!) Interneurônios → ↑ Projeção Para RVM (Rostral Ventromedial Medulla) → Locus Coeruleus (NE) + Raphe (5-HT) → ANALGESIA DESCENDENTE (Opioides Endógenos Naturais Também Via Este Caminho!)
OPIOIDES ENDÓGENOS: ENCEFALINAS (Met-Enk+Leu-Enk): PENTA-Peptídeos, δ-OR Preferência β-ENDORFINA: 31 AAs, μ+δ-OR, Hipófise (POMC = Pro-OpiomelanocortIn Precursor!) DINORFINAS: κ-OR, Medula Espinal (Kappa = Disforia!) ENDOMORFINAS (Endomorph-1+2): μ-OR ALTAMENTE Seletivas (Endógenas = Raro Seletividade Assim!) NOCICEPTINA/ORPHANIN FQ (OFQ): NOP-R ```
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Principais Fármacos
``` MORFINA (μ-OR Agonista FULL, MODELO CLÁSSICO): Absorção: VO Biodisponibilidade 20-40% (Extenso First-Pass!) Distribuição: VD = 3-4 L/kg, Atravessa BHE (Mas Menos Lipofílica Que Fentanil!) Metabolismo: Glucuronidação UGT2B7! → Morfina-6-Glucuronida (M6G) = ATIVO! + M3G (INATIVO, Antagoniza!) ATENÇÃO: M6G ACUMULA Em IR! = ↑↑ Risco Depressão Respiratória! T½ = 2-4h; T½ M6G = 4-6h (Mas Ativo Mais Tempo!) EAs: PRURIDO (Morfina = MAIOR Liberação Histamina → Prurido + Broncoespasmo) CONSTIPAÇÃO Severa NÁUSEA+VÔMITO (CTZ) = Frequentes 1ª Semana HIPERALGESIA (M3G Antagoniza μ-OR → Paradoxal Sensibilização)
FENTANIL (100× MAIS POTENTE QUE MORFINA): EXTREMAMENTE LIPOSSOLÚVEL = Início Ação RÁPIDO (1 min IV!) T½ Contexto-Dependente: Infusão Longa = "PSEUDO" T½ Longo por Redistribuição! Infusão 30min = T½ Efetivo 10-30min (Rápido) Infusão 300min = T½ Efetivo 150-300min (MUITO Mais Longo = Acumulação!) FENTANIL PATCH (Duragesic): Início 12-24h, Pico 24-36h, T½ 17-27h = NÃO Para Dor Aguda! = Dor Crônica Estável (ACS = Opioid-Naive = CONTRAINDICADO!) FENTANIL NASAL/SUBLINGUAL: Breakthrough Pain Management SUFENTANIL (10× Fentanil = 1000× Morfina), ALFENTANIL, REMIFENTANIL (Éster = Plasma Esterase Metaboliza = T½ 3-5min!)
TRAMADOL (MECANISMO DUAL = FRACO μ-OR + NE/5-HT Reuptake Inibidor): PRÓ-FÁRMACO: CYP2D6 → O-Desmetiltramadol (M1) = μ-OR ATIVO! CONSEQUÊNCIA CYP2D6: Metabolizadores Ultrarrápidos (UM, 10% Caucasianos): ↑M1 = OVERDOSE! Metabolizadores Lentos (PM, 10%): ↓M1 = ↓Efeito Analgésico! INTERAÇÕES: SSRIs + SNRIs + TCA = SÍNDROME SEROTONÉRGICA RISCO! CONVULSÕES (↓Limiar Convulsivo Via 5-HT) ECA = Tratamento Dor Moderada-Severa; Contraindicado Epilepsia+MAOIs!
CODEÍNA (PRÓ-FÁRMACO μ-OR Via CYP2D6 = Morfina Convertida): PM (10%): Pouca Analgesia (Não Converte) UM: RISCO GRAVE (Criança Que Amamenta: Óbito Relatado!) Em Desuso Pediátrico (FDA 2013 = Contraindicado < 12 Anos)
BUPRENORFINA (AGONISTA PARCIAL μ, ANTAGONISTA κ): Agonista Parcial μ → CEILING EFFECT: Depressão Respiratória PLAFONA Dose Alta! = MAIS SEGURO QUE Agonistas Completos Para Dependência! ALTA AFINIDADE μ-OR = Deslocar Outros Opioides (Se Paciente Usando Opioide → "Precipita Abstinência"!) Tratamento Dependência Opioide: + Naloxona (Suboxone = Buprenorfina+Naloxona SL) Naloxona SL = Biodisponibilidade 10% = Não Funciona SL (Só Parenteral!) PREVINE Abuso (Injeção IV = Naloxona Absorvida → Precipita Abstinência!)
METADONA (AGONISTA COMPLETO μ + ANTAGONISTA NMDA!): T½ EXTREMAMENTE VARIÁVEL (12-150H! Média 36H): Acumulação Perigosa = DOSE TITULAÇÃO LENTA E SUPERVISIONADA! ANTAGONISTA NMDA (Duplo Mecanismo = Reduz TOLERÂNCIA + Trata Dor Neuropática!) PROLONGA QTc (CANAL K+hERG BLOQUEIO) = ECG ANTES + DURANTE! Dose Alta + CYP3A4 Inibidores (Azóis, Macrolídeos) = ↑↑ Risco Torsades de Pointes! Tratamento Dependência Opioide (Manutenção Metadona = Dose Diária Supervisionada) Sem Metabólito Ativo Acumulante (Diferente Morfina M6G)
NALOXONA (ANTAGONISTA PURO μ/δ/κ = NÃO AGONISTA): T½ = 30-90 min (CURTO!): Fentanil T½ = Mais Longo! → REDOSE NALOXONA NECESSÁRIA! Overdose: 0.4-2 mg IV/IM/SC/Intranasal (Q2-3 min até Resposta) CUIDADO: ↑↑ Brusco Simpático = ↑PA + ↑FC + EAP Pulmonar Agudo (Raro Mas Fatal) IMPORTANTE: Não Funciona Contra NOP (Nociceptin)! NARCAN (Nasal) = Auto-Injeção Leigo Em Emergência Opioides!
NALTREXONA (VO, T½ = 13h, Metabolito 6β-Naltrexol T½ = 13h = ATIVO): Alcoolismo: ↓Desejo Álcool (COMBINE: ↓35% Recaída! Naltrexona+Terapia Cognitiva) Opioidismo: Manutenção Após Desintoxicação (Não Para Dependência Aguda = Abstinência!) VIVITROL: Naltrexona Injetável IM Mensal (Melhor Adesão) ```
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Hiperalgesia Induzida e Tolerância
``` TOLERÂNCIA AO OPIOIDE: Mecanismo: Fosforilação μ-OR (GRK=GPCR Kinase) + β-Arrestina Recrutamento → DESSENSIBILIZAÇÃO! Internalização Receptor (Trafficking) + ↓Expressão (Downregulation) Nível Celular: ↑AMPc (Adenilil Ciclase Supersensibilizada) IMPORTANTE: Tolerância Desenvolve Em Ordens Diferentes! RÁPIDO: Analgesia + Euforia + Náusea (1ª Semana) LENTO: Constipação (Meses) + Miose (Quase NUNCA!) = Constipação E Miose = Sinais Confiáveis Opioide (Mesmo Paciente Tolerante Analgesia)
HIPERALGESIA INDUZIDA POR OPIOIDE (OIH): PARADOXO: Uso Crônico Opioide → Limiar Dor CAIR (Mais Sensível!) MECANISMO: NMDA (N-Metil-D-Aspartato) ATIVAÇÃO: Opioide Crônico → ↑Glutamato Liberação + ↑NMDA Receptor Up-Regulation → WIND-UP + SENSIBILIZAÇÃO CENTRAL (LTP-Like Em Nociceptivos!) PKC + CaMKII: Fosforilam NMDA → ↑Ca²+ Influxo → ↑Transmissão Nociceptiva GLIA: Micróglia Ativada (Via TLR4 - Morfina LIGA TLR4!) → Citocinas Pró-Nociceptivas! Anti-Opioidérgicos Endógenos: Colecistocinina (CCK), Substância P Upregulation DISTINÇÃO CLÍNICA (OIH vs TOLERÂNCIA): TOLERÂNCIA: Dor Original Retorna (Necessita Mais Opioide Para O Mesmo Efeito) OIH: Dor GENERALIZADA (Hiperalgesia Difusa!) + Alodinia + Morfologia Dor Muda TRATAMENTO OIH: ↓Dose Opioide! (Paradoxalmente!) + Rotação Opioide + Ketamina (NMDA Block)!
ROTAÇÃO DE OPIOIDES: Mesmo Receptor (μ) Mas Diferente Perfil Moleculár → ↓Tolerância Cruzada Calcular Dose Equianalgésica (Tabelas) + Reduzir 25-50% (Para Incompleta Tolerância Cruzada) ```
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Referências
- Pasternak GW, Pan YX. "Mu opioids and their receptors: evolution of a concept." *Pharmacol Rev.* 2013;65(4):1257–1317.
- Chu LF, et al. "Opioid-induced hyperalgesia in humans: molecular mechanisms and clinical considerations." *Clin J Pain.* 2008;24(6):479–496.
- Kieffer BL. "Opioids: first lessons from knockout mice." *Trends Pharmacol Sci.* 1999;20(1):19–26.
- Dworkin RH, et al. "Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations." *Pain.* 2007;132(3):237–251.
- Benyamin R, et al. "Opioid complications and side effects." *Pain Physician.* 2008;11(2 Suppl):S105–S120.