Farmacologia de Infecciosas: Fungos, Parasitas e Vírus
Antifúngicos
``` ERGOSTEROL = Alvo Principal Anti-Fúngico (Colesterol Fúngico Equivalente)
AZÓIS (Fungistáticos): Mecanismo: CYP51 (Lanosterol 14α-Demetilase = Enzima Fúngica) → Inibe → ↓Ergosterol + Acúmulo de 14α-Metilesteróis Tóxicos = ↓Membrana Fúngica
FLUCONAZOL (Diflucan): Biodisponibilidade 90% (VO=IV!), Penetra LCR Bem Candida albicans (1ª Escolha Candidíase Oral/Esofageana/Vaginal) Meningite Criptocócica (Manutenção Após AmBiso) Interações: Inibe CYP2C9 (Warfarina ↑!) + CYP3A4 (Tacrolimus ↑!) NÃO cobre Aspergillus, C. glabrata (Menos Sensível), C. auris!
ITRACONAZOL: Dermatófitos + Blastomicose + Histoplasmose; Absorção Variável VORICONAZOL (Vfend): ASPERGILOSE INVASIVA = 1ª LINHA! (EORTC Trial) Efeitos Visuais (Alucinações Visuais Transitórias = Esteroide Visão-Like!) Hepatotóxico, Fotossensibilidade, ↑QTc Metabolizado CYP2C19 (Farmacogenômica!) POSACONAZOL: Mucormicose Profilaxia, Aspergilose Refratária ISAVUCONAZOL: IV/Oral; Mucormicose + Aspergilose; Menos Interações
EQUINOCANDINAS (Fungicidas para Candida): MECANISMO: β-1,3-Glucana Sintase (FKS1/FKS2) → Inibe → Sem β-Glucana → Parede Fúngica Comprometida NÃO Afeta: Ergosterol → Menos Interações com Azóis!
Caspofungina (Cancidas): Candidemia (1ª Linha!), Aspergilose Refratária Micafungina (Mycamine): Candidemia Profilaxia (TMO) Anidulafungina (Eraxis): Candidemia
NÃO COBREM: Cryptococcus neoformans, Mucormycetes (Zygomycetes)! Resistência FKS (Candida auris!): Preocupação Crescente
ANFOTERICINA B (Polieno = Antigo, Fungicida = AMPLO ESPECTRO): Mecanismo: Liga Ergosterol → Poros na Membrana → Extravasamento Ions Formulações: Desoxicolato (Convencional = Muito Nefrotóxico!) Lipossomal (AmBisome = ↓Nefrotóxico, ↑Tolerado = PREFERIDA!) Complexo Lipídico (ABLC = Abelcet) Indicações: Mucormicose (Zigomicose) = 1ª LINHA! (Azóis sem ação, Equino sem ação) Criptococcose Meníngea Grave = 1ª Linha Indução (+ Flucitosina) Aspergilose (2ª Linha, Após Voriconazol) Leishmaniose Visceral Grave EAs Desoxicolato: Nefrotóxico (K+ + Mg²+ Perdidos!), Anemia, Febre/Calafrios Pré-Mecar: Paracetamol + Anti-H1 + ↑Hidratação ```
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Antiparasitários: Malária
``` P. falciparum: Malária Grave, Resistência Cloroquina (Afr/Sudeste Asiático) P. vivax + P. ovale: Hipnozoítos no Fígado (Recidiva!) → Primaquina! P. malariae: Quiescente Nefropatia P. knowlesi: Zoonótica, SE Ásia
CLOROQUINA (CQ): Acumula Vacúolo Digestivo → Inibe Heme Polimerase → Heme Livre Tóxico CQ-Sensível (= América Central, Caribe, Oriente Médio): Profilaxia + Tratamento Cloroquina-Resistant Falciparum → Requer ACT! HIDROXICLOROQUINA: Menos Retinopatia, SLE + AR
ARTEMISININAS + ACTs (Artemisinin Combination Therapies = 1ª LINHA OMS!): Artemisinina (Qinghaosu, Artemísia annua, Youyou Tu = Nobel 2015!) Mecanismo: Radical Livre Gerado → Dano a Proteínas Parasitárias Vida Meia MUITO Curta (1-3h) = NUNCA Monoterapia (Recidiva!) ACTs: Artemether/Lumefantrina (Coartem = +Comum!) Artesunato/Amodiaquina, Artesunato/Mefloquina
Artesunato IV: Malária Grave (SEQUAMAT Trial: Mort. 22.5% vs Quinina 31.1%!)
MEFLOQUINA: Profilaxia Falciparum Resistente; EAs: Pesadelos, Ansiedade, Psicose ATOVAQUONA + PROGUANIL (Malarone): Inibe Cadeia Respiratória + DHFR; Profilaxia PRIMAQUINA: Hipnozoítos P.vivax+ovale = CURA RADICAL! G6PD TESTE ANTES! (Hemólise Fatal em G6PD Deficiente) Primaquina-Equivalente: Tafenoquina (Krintafel, Dose Única!)
QUININA (Para Malária Grave, 2ª Linha após Artesunato): QTc Prolongamento + Hipoglicemia (Insulina Estimula) Cinchonismo: Tinnitus, Visão Borrada, Tontura ```
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Antiparasitários: Helmíntes e Outros
``` BENZIMIDAZÓIS (Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol): Mecanismo: Liga β-Tubulina Helmíntica → Inibe Polimerização → Sem Divisão Celular Uso: Ascaris/Enterobius/Ancylostoma/Trichuris (Albendazol/Mebendazol) Neurocisticercose (Albendazol + Corticoide Anti-Edema) Equinococose (Albendazol = Longo Prazo) Mebendazol: Menos Sistêmico (Não Absorvível) Tiabendazol: Estrongiloidíase (= Substituída por Ivermectina!)
IVERMECTINA: Glutamato-Gated Cl- Channel (GluCl) em Invertebrados → ↑Cl- → Paralisia/Morte (Humanos: BHE Impede = Segura!) Uso: Oncocercose (River Blindness, Programa MECTIZAN = Eradicação África!) Estrongiloidíase (1ª Linha!) Sarna Crostosa, Pediculose Resistente Filariose Linfática (+ DEC) COVID-19: Estudos Negativos (WHO, TOGETHER Trial, Falta Evidência!)
NICLOSAMIDA: Tênia (Solitária) → ↓Fosforilação Oxidativa no Verme PRAZIQUANTEL: Esquistossomose + Tênia (↑Permeabilidade Ca²+ = Paralisia!) DEC (Dietilcarbamazina): Filariose Linfática + Loaíase BENZNIDAZOL + NIFURTIMOX: Doença de Chagas (T. cruzi) SURAMIN: T. brucei rhodesiense (Forma Hemato-Linfática) MELARSOPROL: Doença do Sono (SNC = Encefálico) MILTEFOSINA + AMBisome + Antimonial: Leishmaniose Visceral (Kala-Azar) PIRIMETAMINA + SULFADIAZINA: Toxoplasmose (= Inibe DHFR+DHP em T.gondii) METRONIDAZOL: Giardia + Ameba + Tricomonas + BACTERIANOS ANAERÓBIOS! ```
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Antivirais para Hepatite B e C
``` HEPATITE B (HBV = Hepadnaviridae, Parcialmente dsDNA + RT!): OBJETIVOS: ↓HBV DNA → Supressão Viral → Reduz Cirrose + CHC
Análogos Nucleosídeo/Nucleotídeo (Inibem RT-HBV): Tenofovir DF (TDF) e Tenofovir AF (TAF): ALTA BARREIRA GENÉTICA! = 1ª Linha por Eficácia + Resistência Rara Entecavir: ALTA BARREIRA; NÃO SE NA LAMIVUDINA-RESISTENTE (Mutações Empilham) Lamivudina/Telbivudina: Baixa Barreira (Resistência Rápida) = ABANDONADOS Adefovir: Nefrotóxico, Menos Usado
PEG-IFN-α (Pegasys/PegIntron): Imunomodulador + Antiviral Direto 48 semanas; Eficácia Limitada (~30% Resposta); EAs Gripais+Psiquiátricos ÚNICO QUE PODE DAR "CURA FUNCIONAL" (HBsAg Perda = Soroconversão Anti-HBs)
Tratamento: Núcleos Análogos = MAIS USADOS (Longo Prazo, Indefinido em Cirróticos)
HEPATITE C (HCV = Hepacivirus, ssRNA+, Flaviviridae): 6 Genótipos (GT1-6); GT1 = Mais Comum Ocidente, GT2-3 = Mais Fácil Tratar SVR (Sustained Virological Response = RNA -, 12 semanas pós-tx) = CURA!
PANGENÓTIPO DAAs (Direct-Acting Antivirals): SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa, GT1-6): NS5B Pol (Sofo) + NS5A (Vel) → SVR > 95% (12 semanas)! SOFOSBUVIR + VELPATASVIR + VOXILAPREVIR (Vosevi, Pan-GT, Re-Tratamento): + NS3/4A Protease Inibidor (Vox) GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Mavyret, Pan-GT, 8 semanas em Naive Sem Cirrose): NS3/4A (Gle) + NS5A (Pib) → SVR > 98%! (Mais Curto!) SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR (Harvoni): GT1/4/5/6 (Não Pangenótipo, Mais Antigo)
EAs DAAs: Mínimos! (Fadiga, Cefaleia, Náusea Leves) Contraindicado: Rifampicina + Carbamazepina/Fenitoína (Indutores CYP/P-gp → ↓DAA!) HBV Co-Infecção: Risco Reativação HBV! (Monitorar ou Tratamento Profilático) ```
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Antivirais: Influenza e HSV
``` INFLUENZA: NEURAMINIDASE INIBIDORES: Oseltamivir (Tamiflu): Oral; NA Liga Ácido Siálico → ↓Liberação Vírus Início < 48h! (Reduz Duração 1-2 dias) H1N1 + H3N2 + Influenza B; H5N1 (Aviário) IV Zanamivir (Relenza): Inalatório; Broncoespasmo (DPOC Cautela!) Peramivir (Rapivab): IV; Internados Graves BALOXAVIR (Xofluza): PA Endonuclease (Cap-Snatching) Inibidor = Novo Mecanismo! Dose Única! (88-93% ↓Duração); Resistência PA I38 Mutação
ADAMANTANOS (Amantadina/Rimantadina): M2 Channel Inibidores = RESISTÊNCIA Universal H3N2 + H1N1 = NÃO USAR!
HERPESVIRUS: Aciclovir (HSV1/2 + VZV): TK Viral Fosforila → AcicloGMP → DNA Pol Vírus Inibe+Incorpora = Terminação Cadeia! Requer TK Viral (= Seletivo!) → HSV TK- = Resistente = Foscarnet! Valaciclovir (Pró-droga Oral de Aciclovir): ↑Biodisponibilidade 3-5× = Oral Preferido! Famciclovir (Penciclovir Pró-droga): VZV + HSV Ganciclovir/Valganciclovir: CMV (CMV TK-like = UL97 Fosforila!) Mielossupressão Grave! (Leucopenia = Diferencial de Aciclovir) Foscarnet: HSV TK Resistente + CMV UL97 Resistente; Nefrotóxico! (Sem TK) Cidofovir: CMV Resistente Grave; Nefrotóxico+Ocular Maribavir (Livtencity): UL97 (CMV Kinase) Inibidor = CMV Refratário/Resistente FDA! ```
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Referências
- WHO. *Treatment of Uncomplicated Malaria and Prevention of Malaria.* 2022. who.int.
- Patterson TF, et al. "Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis." *Clin Infect Dis.* 2016;63(4):e1–e60.
- Afdhal N, et al. "Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection." *N Engl J Med.* 2014;370(20):1889–1898.
- Dodd CN, et al. "Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents." *N Engl J Med.* 2018;379(10):913–923.
- Terrault NA, et al. "AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B." *Hepatology.* 2018;67(4):1560–1599.