## Glicocorticoides: Mecanismo e Farmacologia Clínica
### Eixo HPA Normal
``` EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL (HHA/HPA): HIPOTÁLAMO: CRH (Corticotropin-Releasing Hormone) = Pulsos Q90min! (Mais de Manhã!) CRH → Hipófise Anterior HIPÓFISE ANTERIOR: ACTH (Adrenocorticotrofina) = DERIVADO POMC! POMC → ACTH (1-39) + α-MSH + β-Endorfina ACTH → Córtex Adrenal CÓRTEX ADRENAL: ZONA GLOMERULOSA (Externa): ALDOSTERONA (Mineralocorticoide) Regulada Por RAAS+K+, NÃO ACTH Principal! ZONA FASCICULADA (Média): CORTISOL (Glicocorticoide Principal!) ACTH-DEPENDENTE! ZONA RETICULADA (Interna): DHEA+DHEAS (Andrógenos Adrenais) CORTISOL: Pico de Manhã Cedo (6-8h) + Nadir Meia-Noite T½ = 60-90 min; 90% Ligado CBG (Cortisol Binding Globulin) + Albumina FEEDBACK NEGATIVO: Cortisol Inibe CRH (Hipotálamo) + ACTH (Hipófise)!
REGULAÇÃO SISTEMA: Stress (Físico/Psicológico/Inflamatório) = ↑CRH → ↑ACTH → ↑Cortisol! Inflamação → IL-1+IL-6+TNF = ↑CRH (Integração Imune-Neuroendócrina!) Exógeno GC: ↓CRH+ACTH Via Feedback → ATROFIA ADRENAL! ```
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## Mecanismo Molecular
``` RECEPTOR GC (GCR/NR3C1 = RECEPTOR CITOSSÓLICO!): ESTADO INATIVO: GCR Fica No CITOPLASMA Em Complexo Com: HSP90 (Heat Shock Protein 90 = Chaperon) + HSP70 + FKBP51 (Imunofilina) = Complexo Mantém GCR Em "Conformation Ativa Para Ligante" Mas Inativo! FKBP51: Reduz Afinidade GCR Para Cortisol (↑FKBP51 = Resistência GC!) FK506 (Tacrolimo) Liga FKBP51 Também
ATIVAÇÃO (Cortisol/GC Liga): GC + GCR → HSP90 Dissocia! (GCR Ativo) GCR-GC Dímero + Importinas → Translocação Nuclear!
NO NÚCLEO (MECANISMOS MÚLTIPLOS): 1. TRANSATIVAÇÃO (GRE = Glucocorticoid Response Elements): GCR Dímero Liga GRE Positivo (Palindrômico TGTACAnnnTGTACA) → ↑Transcrição Lipocortina/Anexina-I, IκBα, GILZ, MKP-1 LIPOCORTINA/ANEXINA-I: INIBE PLA₂ → ↓Ácido Araquidônico → ↓PG+LT+PAF! IκBα: Sequestra NF-κB No Citoplasma (↓Transcrição Genes Pró-Inf!) GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper): ↓AP-1 + ↓NF-κB! MKP-1 (DUSP1): Fosfatase → Inativa MAPK (JNK, p38) → ↓Citocinas!
2. TRANSREPRESSÃO (nGRE Ou Tethering): GCR Liga NF-κB (Direto Interação!) → ↓Atividade NF-κB GCR Liga AP-1 → ↓AP-1 Transcrição = ↓IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, MMP!
EFEITOS EXTRA-GENÔMICOS (RÁPIDOS < 30min): Altas Doses GC: Efeitos Via Membranas (Fluido Bilíricação Mudança) GCR Citoplasmático Ativado → PI3K → Enos → ↑NO (Vasodilatação Rápida)
EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS CLÍNICOS: ↓PROSTAGLANDINAS: Inibe COX-2 (Transrepressão) + PLA₂ (↓AA = Substrato!) ↓LEUCOTRIENOS: PLA₂ ↓ → ↓AA → ↓LT Sintetase ↓CITOCINAS: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF (Todos ↓!) ↓ATIVAÇÃO T (↓IL-2 = ↓Proliferação + ↓Diferenciação) ↓MIGRAÇÃO LEUCÓCITOS: ↓ICAM-1+VCAM-1+Selectinas Em Endotélio → ↓Recrutamento ↓DEGRANULAÇÃO MASTOCITOS (Baixas Doses = Parcial) ↓EOSINÓFILOS (Apoptose Direta = Útil Em Asma!) ```
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## Potência e Principais Fármacos
``` POTÊNCIA RELATIVA (GLICOCORTICOIDE / MINERALOCORTICOIDE): ───────────────────────────────────────────────────────────────────────── DROGA GC Potência MC Potência T½ (h) Duração Ação ───────────────────────────────────────────────────────────────────────── Cortisol 1 1 1-2 8-12h Cortisona 0.8 0.8 1-2 8-12h (Profármaco!) Prednisolona 4 0.8 2-4 12-36h Prednisona 4 0.8 3-4 12-36h (Profármaco!) Metilpred. 5 0.5 3-5 12-36h Triamcinolona 5 0 2-5 12-36h Betametasona 25 0 5-6 36-54h (Long!) DEXAMETASONA 25-30 0 4-5 36-54h (Long!) Fludrocortisona 10 125 18-36h Para Mineraloc. ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────
DEXAMETASONA (Decadron): MAIS Potente GC Disponível (Sem MC Efeito!) T½ LONGO = Não Requer Doses Freq. (Uma Vez/Dia OU BID) USO PRINCIPAL: EDEMA CEREBRAL (2-4mg Q6h IV!) = Tumores SNC, Metástases, Cirurgia ANTIEMÉTICO (0.1-0.2 mg/kg) = Quimioterapia + PONV! CHOQUE SÉPTICO: 200mg/24h CI (Annane et al.) = Controverso COVID-19 RECOVERY Trial: Dex 6mg × 10 Dias ↓Mortalidade Em O₂/Ventilados! CROUP (Laringotraqueobrônquio) Criança: Dose Única 0.6mg/kg IM = Muito Eficaz! TESTE SUPRESSÃO 1mg (À Meia-Noite → Cortisol 8h) = Rastreio Cushing!
PREDNISOLONA (Pró-Fármaco = Prednisona → Hepática Ativação): USO MAIS AMPLO: AR, SLE, IBD, Asma, DPOC Exacerbação, Transplante DOSE: 1-2 mg/kg/dia (Imunossupressão Inicial) → Redução Progressiva PREDNISONA: Biotransformada Hepática Para Prednisolona (= Ativo) IH Grave = Preferir Prednisolona Diretamente!
HIDROCORTISONA (Cortisol = "Fisiológico"): Equivalente A Cortisol Endógeno! (GC + MC = Mais Balanceado) CRISE ADRENAL: 100mg IV Q8h (OU 50-100mg Bólus → 200mg/24h CI) INSUFICIÊNCIA ADRENAL CRÔNICA: 15-25mg/dia VO (Manhã + Tarde = 2/3+1/3) ESTRESSE CIRÚRGICO: "Dose Estresse" = 50-100mg IV (Cobrir Cirurgia Maior) ```
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## Efeitos Adversos e Insuficiência Adrenal
``` EFEITOS ADVERSOS GC (CRONICAMENTE!): METABÓLICOS: HIPERGLICEMIA (DM "Esteroidal"): ↑Gluconeogênese + ↓GLUT4 + ↑Resistência Insulina OBESIDADE CENTRAL (Redistribuição Gordura: ↑Tronco + ↓Periférico = "Moon Face+Buffalo Hump") DISLIPIDEMIA (↑LDL+TG) ↑PESO
ENDÓCRINOS: SUPRESSÃO HPA (PRINCIPAL RISCO CRÔNICO!): Todo GC > 2-3 Semanas → Atrofia Adrenal! RETARDAR CRESCIMENTO CRIANÇA (GH Suprimido + Fechamento Epífise Precoce) HIPOGONADISMO
ÓSSEOS: OSTEOPOROSE: ↓Ca Absorção Intestinal (Antagoniza VitD) + ↑Resorção Óssea + ↓Osteoblastos! NECROSE AVASCULAR (CABEÇA FÊMUR = Mais Comum! = Dor Quadril) = Prednisona ↑ Dose MIOPATIA (↑Catabolismo Proteico Muscular = Proximal Fraqueza)
IMUNES: ↑INFECÇÕES (Todos Patógenos; Especialmente TB Reativação, Fungos Oportunistas) SUPRESSÃO VACINAS Vivas (Varicela, MMR, Febre Amarela = CONTRAINDICADOS!)
GASTROINTESTINAIS: Úlcera Péptica (Mais Com AINEs Combinados = ↑↑ Risco!) = PPI Profilaxia Se Alto Risco! Pancreatite (Raro)
PSIQUIÁTRICOS: Euforia, Psicose (Dose-Dependente), Insônia, Irritabilidade!
OFTÁLMICOS: Catarata Subcapsular Posterior (Uso Prolongado!) + Glaucoma (↑PIO)
CUTÂNEOS: Estrias, Fácil Contusão (Fragilidade Capilar), Acne
INSUFICIÊNCIA ADRENAL (IA): PRIMÁRIA (DOENÇA DE ADDISON): Causa: Autoimune (80% = Anti-21-Hidroxilase!); TB; Metástases; CMV (AIDS) DEFICIÊNCIA: CORTISOL + ALDOSTERONA + Andrógenos! CLÍNICA: Fraqueza, Fadiga, Náusea, Hipotensão Ortostática HIPERPIGMENTAÇÃO (↑ACTH → ↑MSH → ↑Melanócitos!) = PATOGNOMÔNICO! HIPERCALEMIA (Sem Aldosterona!) HIPONATREMIA (↓Aldosterona = ↓Retenção Na+) DIAGNÓSTICO: Cortisol 8h < 3 µg/dL (Muito Baixo) + ACTH ALTO (Feedback Quebrado) Teste Estimulação ACTH (Cortrosina 250µg) = Cortisol < 18µg/dL Às 60min
SECUNDÁRIA (HIPOFISÁRIA = ↓ACTH): Causa: Tumor Hipofisário, Cirurgia/Irradiação, Sarcoidose, LGCS EXÓGENO! (= MAIS COMUM!) DEFICIÊNCIA: SOMENTE CORTISOL (Aldosterona PRESERVADA = ACTH-Independente!) = SEM HIPERCALEMIA! SEM HIPERPIGMENTAÇÃO (ACTH Baixo!) = Mais Difícil Diagnosticar (Menos Sinais Dramáticos)
CRISE ADRENAL (EMERGÊNCIA!): GATILHO: Infecção Intercorrente + IA Não Diagnosticada OU Sem "Dose Estresse" CLÍNICA: Hipotensão Profunda, Dor Abdominal, Vômito, Febre, Confusão, Choque! TRATAMENTO: HIDROCORTISONA 100mg IV IMEDIATO (Sem Esperar Diagnóstico Se Suspeita Alta!) Fluidos NS (Hipotensão + Hiponatremia) Glicose (Hipoglicemia Frequente) Fludrocortisona NÃO NECESSÁRIO Agudamente (Dose Hidrocort ≥ 50mg = MC Suficiente!) Tratar Fator Precipitante
RETIRADA DE GC CRÔNICO: REGRA DE OURO: NUNCA Parar Abruptamente! (= Crise Adrenal!) Após > 3 Semanas GC: Redução Lenta (< 10%/Semana OU Mais Lento Se Longo Prazo) Monitorar: Cortisol Basal OU Teste Cortrosina Para Confirmar Recuperação HPA ```
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## Referências
1. Rhen T, Cidlowski JA. "Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs." *N Engl J Med.* 2005;353(16):1711–1723. 2. Chrousos GP. "The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation." *N Engl J Med.* 1995;332(20):1351–1362. 3. Bornstein SR, et al. "Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline." *J Clin Endocrinol Metab.* 2016;101(2):364–389. 4. RECOVERY Collaborative Group. "Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19." *N Engl J Med.* 2021;384(8):693–704. 5. Buttgereit F, et al. "Optimised glucocorticoid therapy: the sharpening of an old spear." *Lancet.* 2005;365(9461):801–803.