Cascata de Coagulação e Farmacologia
Fisiologia da Hemostasia
``` HEMOSTASIA PRIMÁRIA (Plaquetária): Lesão → Colágeno Exposto → VWF Âncora Plaquetas (GPIb) → Ativação (GPIIb/IIIa) → Plug
CASCATA (VIA CLÁSSICA): Extrínseca (TF): TF+VIIa → Xa (+ IXa de Feedback) Intrínseca: XIIa→XIa→IXa (+ VIIIa Cofator) → Xa Comum: Xa + Va (Protrombinase) → IIa (Trombina) → Fibrinogênio → Fibrina → Coágulo
TROMBINA (FIIa) = PIVÔ: → Fibrinogênio → Fibrina (Polimeriza) → FXIII Ativação → Cross-Link Fibrina → Ativa FV, FVIII, FXI (Amplificação!) + Plaquetas → PC+TM → Anticoagulação (Proteína C Via)
ANTICOAGULANTES ENDÓGENOS: Antitrombina III (ATIII): Inibe Trombina + FXa + FIXa + FXIa + FXIIa (Serino-Proteases) Heparina → ↑1000× Atividade ATIII! Proteína C (PC)+S (PS): Vitamina K-Dependentes; Inibem Va+VIIIa TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor): Inibe TF+VIIa+Xa Complexo Prostaciclina PGI₂ (Endotélio): ↑cAMP Plaquetas → ↓Ativação ```
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Heparina e HBPM
``` HNF (HEPARINA NÃO-FRACIONADA): Mecanismo: Liga ATIII → Mudança Conformacional → ↑1000× Velocidade Inativação Trombina+Xa Forma Ternário ATIII-Heparina-Trombina (Para Inibir IIa = Requer ≥18 Sacárides!) Para Inibir FXa = 5 Sacárides Suficientes! (Por Isso HBPM Mais Anti-Xa)
MONITORIZAÇÃO: APTT (1.5-2.5× Normal = 50-80s = Alvo Terapêutico) Via: IV ou SC (VO = Degradação Gástrica) Meia-Vida: 60-90 min (IV) → Facilmente Ajustável! ANTÍDOTO: PROTAMINA (Carga Positiva Liga Heparina Aniônica → Complexo Inativo) 1 mg Protamina/100 UI Heparina Nas Últimas 2-3h EAs Protamina: Hipotensão, Bradicardia, Anafilaxia (Especialmente em Alérgico a Peixes!)
HIT (HEPARINA-INDUZIDA TROMBOCITOPENIA): Tipo I (Benigna, HIT I): Primeiros 2 Dias → Queda Leve Plaquetas → Resolve Espontânea Tipo II (PERIGOSA, HIT II): Dia 5-10 (Mais Cedo se Exposição Prévia < 100 Dias) Anticorpos IgG Anti-PF4/Heparina → FcγRIIa em Plaquetas → ATIVAÇÃO PARADOXAL! → Paradoxo: Trombocitopenia + TROMBOSE (Venosa + Arterial!) 4T SCORE: Queda Plaquetas (>50%=2) + Timing (5-10d=2) + Trombose (=2) + Outras Causas (Nenhuma=2) Alta Probabilidade (≥6) = MUITO Provável HIT Diagnóstico: ELISA Anti-PF4 (Alta Sensibilidade) + SRA (Serotonin Release Assay = Padrão Ouro) TRATAMENTO: SUSPENDER TODA HEPARINA (Inclusive Cateter Heparinizado!) → Argatrobana (Inibidor Direto Trombina, IV, Hepático) → Fondaparinux (Penta-Sacáride, Anti-Xa via ATIII, Não Liga PF4!) → Bivalirudina (Inibidor Direto Trombina IV, Renal Metabolismo) NUNCA: Varfarina Imediata (↓PC → Gangrena Venosa!) = Só Após Plaquetas Recuperarem!
HBPM (ENOXAPARINA, DALTEPARINA, TINZAPARINA): Mecanismo: FXII-18 Sacárides (< HNF) → Anti-Xa >> Anti-IIa (Trombina) Vantagens: SC BID/QD (Mais Conveniente), Farmacocinética Previsível (Sem Monitoração Rotina!) Monitoração: Anti-Xa Level (IRC, Obesos, Grávidas) Eliminação: RENAL! → EVITAR ou Reduzir Se TFG < 30 mL/min! HIT: ≤ HNF (0.1% vs 3%), Mas Não Seguro Se HIT Já Diagnosticado! (Reação Cruzada) Sem Antídoto Completo (Protamina ≈ 60% Reversão Anti-Xa)
FONDAPARINUX (Arixtra): Penta-Sacáride Sintético → Liga ATIII → Anti-Xa Puro (Não Inibe IIa) SC QD; Renal Eliminação (CI < 30 mL/min) NÃO Causa HIT (Não Liga PF4!) → Agente de Escolha HIT Profilaxia/Tratamento! SEM Antídoto Aprovado ```
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Varfarina e Antagonistas Vitamina K
``` MECANISMO: Vitamina K Ciclo: VitK Epóxido → VKOR (Vitamina K Epóxido Redutase) → VitKH₂ (Reduzida, Ativa) VitKH₂ é Cofator para γ-Carboxilação (Glu→Gla) de: Fatores Coagulação: II (Protrombina), VII, IX, X Anticoagulantes Proteínas: C + S! VARFARINA = INIBE VKORC1 → ↓Carboxilação → ↓FII,VII,IX,X + ↓PC,PS! Tempo de Ação: Dias (Espera Fatores Circulantes Decaírem!) FVII = T½ 4-6h (Cai Primeiro → INR Sobe → FALSA SEGURANÇA INICIAL!) FII = T½ 72h (Cai Último → Anticoagulação Real Demora!)
INR (International Normalized Ratio = [APTT Paciente/APTT Controle]^ISI): Alvo Usual TEP/TVP/FA: INR 2.0-3.0 Válvula Mecânica Mitral: INR 2.5-3.5 Valores > 4-5 = ↑↑↑ Risco Hemorragia!
FARMACOGENÔMICA: CYP2C9 (Metaboliza Varfarina → Hidroxivarfarina Inativa): *1/*1 = Metabolizador Normal *2 (C430T): ↓60% Atividade → Dose ↓ Necessária *3 (A1075C): ↓90% Atividade! → Dose MUITO ↓ VKORC1 (-1639G>A): AA = Muito Sensível (Dose ≈ 2-3mg/d) GG = Mais Resistente (Dose ≈ 6-7mg/d) FDA: Recomenda Testes Genéticos (Mas NÃO Obrigatório na Prática)
INTERAÇÕES: ↑INR (Risco Sangramento): Amiodarona (CYP2C9 Inibe!), Fluconazol, Metronidazol, Eritromicina, Cetoconazol, Omeprazol, Aspirina (Anticoagulação + ↓Plaquetas!) ↓INR (Risco Trombose): Rifampicina (CYP2C9+VKORC1 Induz!), Fenitoína, Carbamazepina, St. John's Wort, Vitamina K (Verduras Verdes = Brócolis, Espinafre, Couve!)
REVERSÃO VARFARINA: Não-Urgente (INR Alto Sem Sangramento): Omitir Doses + VitK Oral 2.5-5mg Urgente (INR > 10 ou Sangramento Menor): VitK 5-10mg IV (Lento 12-24h Para Efeito) Emergência (Sangramento Grave/ameaça Vida): PCC 4 Fatores (Prothrombinex) IMEDIATO + VitK IV Concomitante (Sustenta Após PCC Decai) PCC = Concentrado Complexo Protrombínico = FII+VII+IX+X (+ PCPS Dependendo Produto) FFP (Plasma Fresco) = Alternativa Se Sem PCC, Mas Lento + Volume Grande!
PONTE (BRIDGING) PERIOPERATÓRIO: FA de Baixo Risco: Suspender Varfarina 5d Antes, Sem Ponte Válvula Mecânica/FA Alto Risco: HBPM Terapêutica Enquanto INR < 2.0 (Pré e Pós-Op) Cada Vez Mais Controverso Para FA (Estudos = Ponte ↑Sangramento, Sem ↓AVC) ```
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NOACs (Novos Anticoagulantes Orais)
``` CLASSE ANTI-Xa (Inibidores Diretos Fator Xa): Apixabana (Eliquis, BMS/Pfizer): Dose FA: 5 mg BID (2.5 mg BID Se ≥2 Fatores: Idade≥80, Peso≤60, Creat≥1.5) ARISTOTLE (Apixabana vs Varfarina, FA): AVC HR 0.79! Sangramento HR 0.69! Mort HR 0.89! AMPLIFY (TEP Agudo): Não-Inferior Varfarina! Sangramento HR 0.31!!! Eliminação: 25% Renal (Mais Seguro em IRCm) ANTÍDOTO: ANDEXANETE-α (Andexxa) = FXa Recombinante Inativo (Decoy!) → Liga Apixabana
Rivaroxabana (Xarelto, Bayer/J&J): Dose FA: 20 mg QD (15 mg BID × 3 Semanas Para TEP/TVP Depois 20 mg QD) ROCKET-AF (FA): AVC HR 0.88 (Não-Inferioridade vs Varfarina) EINSTEIN (TEP): Não-Inferior! Conveniente (QD)! Eliminação: 33% Renal (Evitar TFG < 15) ANTÍDOTO: ANDEXANETE-α
Edoxabana (Savaysa, Daiichi): ENGAGE-AF: AVC HR 0.79; Morte CV HR 0.86! Dose: 60 mg QD (30 mg Se TFG 15-50 Ou Peso < 60kg Ou P-gp Inibidores)
CLASSE ANTI-IIa (Inibidor Direto Trombina): Dabigatrana (Pradaxa, Boehringer): Liga Sítio Ativo Trombina (Diretamente = Sem ATIII Necessário) Dose FA: 150 mg BID (110 mg BID Se > 75 anos ou ↑Sangramento Risco) RE-LY (FA): 150 mg → AVC ↓35% vs Varfarina! Sangramento Similar 110 mg → AVC Não-Inferior, Sangramento ↓20%! Eliminação: 80% RENAL! → Contraindicado TFG < 30! ANTÍDOTO: IDARUCIZUMABE (Praxbind) = Frag Anticorpo Anti-Dabigatrana = 5mg IV REVERSE-AD: 100% Reversão em < 4h! FDA 2015
QUANDO ESCOLHER CADA UM: FA: NOAC > Varfarina (Menos AVC Hemorrágico, Mais Conveniente) [ESC/AHA Classe I] Válvulas Mecânicas: VARFARINA (NOACs CONTRAINDICADOS! RE-ALIGN = Dabigatrana Falhou!) Prótese Biológica: NOAC Aceitável (< 3 Meses Pós-Implante) Gravidez: Heparina (NOACs = Teratogênicos, Varfarina = Embriopatia 1º Trim) IRC Grave (TFG < 30): Varfarina Ou HBPM Ajustada (NOACs = Acúmulo) Trombofilia (Síndrome Antifosfolipíde): VARFARINA (NOACs Falharam Nos RCTs!) ```
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TEP e TVP: Estratificação e Tratamento
``` TVP (Trombose Venosa Profunda): Diagnóstico: Clínica (Wells Score) + US Doppler (Padrão Ouro!) Tratamento: NOAC (Rivaroxabana 15 BID × 3 Semanas → 20 QD; Apixabana 10 BID × 7d → 5 BID) HBPM + Varfarina = Alternativa (Ponte até INR Terapêutico)
TEP (Tromboembolismo Pulmonar): Estratificação Risco: Maciço (= Alto Risco): Choque/Hipotensão (PAS < 90) → TROMBÓLISE! Submaciço (= Risco Intermediário): Normotenso + RV Disfunção (Echo/TC) + Troponina ↑ Considerar Trombólise (Alteplase 100mg/2h) Se Piora → CDV Complicado Decision Baixo Risco (PESI Baixo, Troponina ↓, Echo Normal) → Anticoag Oral Ambulatorial!
PESI (Pulmonary Embolism Severity Index): Calcula Mortalidade 30d Classe I-II (< 86 Pontos): 1.1% Mortalidade → AMBULATORIAL possível!
TROMBÓLISE (TEP Maciço = Recomendada Classe I): Alteplase 100mg IV 2h (OU 0.6mg/kg Se Parada Cardíaca = 15min Bolus!) CI Absolutas: AVC Hemorrágico Recente, Neurocirurgia < 3m, TCE Grave < 3m Tenecteplase: Alternativa (Bolus Único!) APRES Trombólise: HEPARINA (Sem HBPM Para Facilitar Monitoração)
EMBOLECTOMIA CIRÚRGICA / CATETER-DIRECTED THROMBOLYSIS (CDT): TEP Maciço + CI Para Sistêmica OU Falha Sistêmica ULTIMA Trial: CDT = ↓RVLV Ratio vs Heparina! ```
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Referências
- Granger CB, et al. "Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation." *N Engl J Med.* 2011;365(11):981–992.
- Connolly SJ, et al. "Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation." *N Engl J Med.* 2009;361(12):1139–1151.
- Pollack CV Jr, et al. "Idarucizumab for dabigatran reversal." *N Engl J Med.* 2015;373(6):511–520.
- Linkins LA, et al. "Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia." *Chest.* 2012;141(2 Suppl):e495S–e530S.
- Kearon C, et al. "Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline." *Chest.* 2016;149(2):315–352.