Farmacologia da Insuficiência Cardíaca
Fisiopatologia
``` IC = INCAPACIDADE CARDÍACA EM ATENDER DEMANDA METABÓLICA DOS TECIDOS
NEUROHORMONAL ATIVAÇÃO (Causa + Consequência): ↓Débito Cardíaco → ↓PA → Baroreceptores ↓Descarga → SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO: ↑NE → β1R → ↑FC+↑Contractilidade (Curto Prazo OK) → Longo Prazo: ↑O₂ Demand+Apoptose+Fibrose! → SRAA: ↓Perfusão Renal → Renina → AII → ↑Aldosterona AII: Vasoconstricção + ↑Na+ Retenção → ↑Pré+Pós-Carga → ↑Trabalho Cardíaco! Aldosterona: ↑Na+ Retenção + ↑Fibrose Miocárdica! → ADH/Vasopressina: ↑H₂O Retenção → Edema+Hiponatremia (Se Grave)
NATRIURÉTICOS (PROTETORES! = Alvo ARNI): ANP (Atrial NP): ↑com Distensão Atrial (↑Volume) → ↓Renina+↑Natriurese+↓TônoSimp BNP (B-Type NP): ↑com Disfunção VE → BIOMARCADOR DIAGNÓSTICO IC! CNP: Endotélio → ↓Crescimento Células Vasculares NEPRILISINA Degrada ANP+BNP+BK+Encefalinas → Inibição Neprillisina → ↑Natriuréticos!
REMODELAMENTO CARDÍACO: Hipertrofia Excêntrica (IC-FEr): Volume Sobrecarga → Sarcômeros em SÉRIE (Dilatação) Hipertrofia Concêntrica (IC-FEp): Pressão Sobrecarga → Sarcômeros em PARALELO (Parede ++) Fibrose Intersticial, Apoptose, Inflamação = Progressão! Remodelamento REVERSO: β-Bl + IECA/BRA + MRA → ↑FE!
CLASSIFICAÇÃO: IC-FEr (FE ≤ 40%): Reduzida; Mais Estudada; Todos os Pilares Farmacológicos IC-FEm (FE 41-49%): Moderadamente Reduzida; Dados Limitados IC-FEp (FE ≥ 50%): Preservada; Difícil Tratar; SGLT-2i Benefício Provado! ```
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Pilares Farmacológicos IC-FEr
``` "FANTÁSTICO QUATRO" ANTI-REMODELAMENTO (AHA/ESC 2022): 1. ARNI (Ou IECA/BRA Alternativo) 2. β-Bloqueador (Específicos: Carvedilol/Bisoprolol/Metoprolol Succinato) 3. MRA (Espironolactona ou Eplerenona) 4. SGLT-2 Inibidor (Dapagliflozina ou Empagliflozina) → TODOS Classe I, Grau A em IC-FEr = Todos Devem Receber!
IECA (INIBIDOR DA ECA): ↓AII → ↓Pós-Carga (Vasodilata Arterial+Venosa) + ↓Aldosterona + ↓Remodeling Acúmulo Bradicinina → Tosse! (5-20%, BRA = Alternativa Se Tosse) SOLVD (Enalapril vs Placebo): OS HR 0.84; Hosp HR 0.74! CONSENSUS (Enalapril, NYHA IV): OS HR 0.59! = Revolucionou IC!
BRA (ANTAGONISTA RECEPTOR AT1): ↓AII→AT1 Bloqueio = Mesmos Efeitos IECA Sem Bradicinina (= Sem Tosse) CHARM-Alternative (Candesartana, Intolerante IECA): OS HR 0.87; Hosp HR 0.83! Val-HeFT (Valsartana + IECA): Hosp ↓, Mas Não OS Adicional (Dual Não Preferido!)
β-BLOQUEADORES (ESPECÍFICOS!): Carvedilol (Coreg, α1+β1+β2): COPERNICUS (NYHA III-IV, FE < 25%): OS HR 0.65! Bisoprolol (Concor, β1 Seletivo): CIBIS-II: OS HR 0.66! Metoprolol Succinato (Lopressor XL, β1 Seletivo): MERIT-HF: OS HR 0.66! INÍCIO: Dose Baixa, Aumentar GRADUALMENTE! (Não em Descompensação!) Contraindica: DPOC Grave (Cuidado), Bradicardia, BAV 2º/3º Grau, Asma Grave
MRA (ANTAGONISTA MINERALOCORTICOIDE): Espironolactona (Anti-MR = Anti-Aldosterona) → ↓Fibrose + ↓Retenção Na+ RALES (IC Grave NYHA III-IV): OS HR 0.70! Hosp HR 0.65! = REVOLUCIONÁRIO 1999! Eplerenona (Mais Seletiva = Menos Ginecomastia): EPHESUS (Pós-IAM com IC/FE ↓): OS HR 0.85! Contraindicados Se K+ > 5.5 ou IRC ≤ 30 mL/min! ```
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ARNI: Sacubitril/Valsartana (Entresto)
``` MECANISMO DUAL: Sacubitril (Pró-Droga → LBQ657): Inibidor da Neprilisina (Endopeptidase Neutra = NEP = ENKEPHALINASE) Neprilisina Degrada: ANP + BNP + CNP + Bradicinina + Substância P + Angiotensina I → INIBIÇÃO NEPRILISINA → ↑ANP/BNP → ↑cGMP → Natriurese + Vasodilatação + ↓Fibrose!
Valsartana: BRA (Bloqueia AT1) → ↓AII Efeitos + ↓Aldosterona
Por Que Combinar? Porque Neprilisina Inibição Sozinha = ↑AII (Neprilisina Degrada AII!) → Se Inibir Neprilisina Sem BRA = ↑AII = Pior! (Razão Para Combinação)
PARADIGM-HF (ARNI vs IECA Enalapril, NYHA II-IV, FE < 40%): Sacubitril/Valsartana vs Enalapril: mOS: 36.0 vs 29.1m! HR 0.80! (20% ↓ Mort CV!) CV Death: HR 0.80! Hospitalização IC: HR 0.79! SUDOAL STOP (Trial = 32% ↓ FE Melhora vs IECA) FDA 2015!
REGRAS: → Substitui IECA/BRA (Não ADICIONAL = Angioedema Se Combinado!) → WASHOUT 36h de IECA Para Iniciar (Previne Angioedema por ↑Bradicinina) → Não Iniciar Em Descompensação Aguda → K < 5.0 + eGFR > 30 mL/min Dose: 24/26 mg BID → Aumentar Para 97/103 mg BID (Meta)
ARNI EM IC-FEp: PARAGON-HF (ARNI vs Valsartana, IC-FEp FE ≥ 45%): Resultado NEGATIVO (HR 0.87, p=0.06)... Mas Subanálise Mulheres + FE < 57% = Benefício? ESC 2021: ARNI Pode Ser Considerado IC-FEp (Classe IIb) ```
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SGLT-2 Inibidores em IC
``` MECANISMO IC (Além da Glicosúria): 1. Redução Volume (↓Pré-Carga = Menos Sobrecarga) 2. ↓Inflamação + ↓Fibrose (Via NHE1 Inibição? Epigenético?) 3. ↑Corpos Cetônicos (Substrato "Premium" para Miocárdio Isquêmico) 4. ↑Eritropoietina (↑Hematócrito = ↑Transporte O₂) 5. ↑SIRT1 (Efeito Metabólico Pleiotrópico) Mecanismo PRIMÁRIO ainda DEBATIDO!
DAPA-HF (Dapagliflozina + Terapia Padrão, IC-FEr ≤ 40%, DM + Não-DM!): CV Death + Hosp IC + Piora IC: HR 0.74! = Eficaz MESMO SEM DM2! OS: HR 0.83; Hosp IC: HR 0.70! FDA 2020 para IC-FEr Não-DM!
EMPEROR-REDUCED (Empagliflozina, IC-FEr ≤ 40%): CV Death + Hosp IC: HR 0.75! Similar DAPA-HF FDA 2021 para IC-FEr!
IC-FEp (FE ≥ 50%): EMPEROR-PRESERVED (Empagliflozina): CV Death + Hosp IC: HR 0.79! (p=0.0003)! FDA 2022 → PRIMEIRA CLASSE APROVADA ESPECIFICAMENTE IC-FEp! DELIVER (Dapagliflozina, FE > 40%): CV Death + Hosp IC: HR 0.82! FDA 2022! = SGLT-2i = ÚNICA CLASSE EM IC-FEp COM BENEFÍCIO COMPROVADO!
OUTROS EFEITOS IC: ↓Albuminúria + Proteção Renal (Independente Glicemia) ↓PA Leve (Efeito Diurético) EAs: Infecção Genital Micótica (Mais Comum!), DKA Euglicêmica (Risco: Jejum/Cirurgia) ```
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Ivabradina
``` MECANISMO: Inibidor Específico da Corrente If (Funny Current): If = Corrente HCN (Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated) em Nódulo SA → ↓Despolarização Diastólica Espontânea → ↓FC Seno (Cronotropismo -) NÃO Afeta: Contractilidade, PA, Conducão AV (Diferente de β-Bl!)
SHIFT TRIAL (IC-FEr ≤ 35%, HR ≥ 70 bpm + β-Bl Já em Dose Máxima): Ivabradina vs Placebo: Hosp IC: HR 0.74! CV Death + Hosp: HR 0.82! FDA 2015: IC-FEr + Sinusal + HR ≥ 70 + β-Bl Dose-Máx + NYHA II-III
EAs: Phosphenas (Flashes Visuais = Luminosos/Amauresis, 3%), Bradicardia, BAV Contraindicados: Flutter/FA (If Em Nó SA = Não AF!), Não Usar Com Diltiazem/Verapamil ```
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Referências
- McMurray JJV, et al. "Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure." *N Engl J Med.* 2014;371(11):993–1004.
- McMurray JJV, et al. "Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction." *N Engl J Med.* 2019;381(21):1995–2008.
- Packer M, et al. "Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure." *N Engl J Med.* 2020;383(15):1413–1424.
- Solomon SD, et al. "Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction." *N Engl J Med.* 2022;387(12):1089–1098.
- Swedberg K, et al. "Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT)." *Lancet.* 2010;376(9744):875–885.