## Antivirais: Mecanismos e Espectro
### Por Que Antivirais São Difíceis?
``` DESAFIO DA QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL: VÍRUS: PARASITA INTRACELULAR OBRIGATÓRIO! = Usa Maquinaria Da Célula Hospedeira Para Replicar = Difícil Inibir Vírus Sem Inibir Hospedeiro! DIFERENÇAS EXPLORADAS: 1. ENZIMAS VIRAIS ÚNICAS (Não Presentes Em Hospedeiro) = ALVO IDEAL! DNA Pol Viral (Herpes) = Diferente Da Pol Celular! RNA-Dependente RNA Pol (RdRp = HCV, Influenza) = NÃO Existe Em Humanos! HIV Transcriptase Reversa + Integrase + Protease = Humanos NÃO Têm! 2. PROTEÍNAS VIRAIS ESTRUTURAIS = Alvos Diferentes? Neuraminidase (Influenza), CCR5 Coreceptor, Glicoproteínas Envelope ```
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## Antivirais Contra Herpes (HSV/VZV/CMV)
``` ACICLOVIR (Zovirax) E DERIVADOS: ESPECTRO: HSV-1, HSV-2 (Herpes Labial + Genital), VZV (Varicela/Zóster!) NÃO Muito Ativo Contra CMV (UL97 Fosforila Mal!) = USAR GANCICLOVIR! MECANISMO (PRO-DROGA TRIPLO FOSFATO!): PASSO 1 (VIRAL-ESPECÍFICO!): Timidina Quinase Viral (TK-v, UL23 Em HSV) Fosforila Aciclovir → Aciclovir-MONOFOSFATO (ACV-MP)! SELETIVIDADE CHAVE: TK Celular NÃO Fosforila Bem! (Afinidade Baixa) = Apenas Células INFECTADAS Por Herpes Ativam o Medicamento! PASSO 2: Quinases Celulares → ACV-DP → ACV-TP (Trifosfato = ATIVO!) PASSO 3: ACV-TP Liga DNA Polimerase VIRAL (UL30) = INCORPORADO No DNA Nascente (Análogo dGTP) → CHAIN TERMINATOR! (ACV = Sem 3'-OH Normal = Nenhum Próximo Nucleotídeo Pode Ligar!) DNA Pol Viral = INIBIDA! (Fica "Presa" No ACV-TP) DNA Pol CELULAR: Baixa Afinidade Para ACV-TP = SELETIVIDADE!
DOSES/INDICAÇÕES: HSV Genital Primário: 200mg 5×/dia × 10d OU 400mg TID × 7-10d HSV Recorrente: 400mg TID × 5d OU 800mg BID × 5d VZV (Adultos): 800mg 5×/dia × 7d (↑Dose = ↑Biodisponibilidade Limitada!) Encefalite Herpética: ACV IV 10mg/kg Q8h × 14-21d! (UTI + TC + LCR) Profilaxia (Imunocomprometido): 400-800mg BID Contínuo
PRÓ-DROGAS: VALACICLOVIR (Valtrex): Valina-Éster → Hidrolisado → Aciclovir Biodisponib. 54% vs 15%! Dose Simpler: 500-1000mg BID (Menos Comprimidos) FANCICLOVIR/PENCICLOVIR: Família Similar
RESISTÊNCIA (ACICLOVIR): MUTAÇÃO TK VIRAL (UL23): TK Não Funciona → NÃO Fosforila Aciclovir → Não Ativa! VÍrus TK-Negativo = RESISTENTE A Aciclovir E Valaciclovir! SOLUÇÃO: Foscarnet (Inibe DNA Pol Diretamente, SEM TK!) OU Cidofovir (CDV) MUTAÇÃO DNA POL (UL30): Mais Raro, Também Confere Resistência
GANCICLOVIR/VALGANCICLOVIR (CMV!): FÁRMACOS: Ganciclovir (GCV) IV OU Valganciclovir (VGCV) Oral (Pro-droga VO!) ESPECTRO: CMV (Citomegalovírus) = 1ª Linha! Também Ativo HSV/VZV MECANISMO: PASSO 1: UL97 QUINASE CMV (Fosforotransferase Específica CMV!) Fosforila GCV! = Análogo Da TK Para CMV (CMV NÃO Tem TK!) = MAIS EFICAZ Contra CMV Vs Aciclovir! PASSO 2-3: Similar Aciclovir → GCV-TP → Inibe DNA Pol CMV (UL54)! INDICAÇÕES: CMV Retinite (HIV, CD4 < 50): VGCV 900mg BID × 21d → 900mg QD Manutenção! CMV Doença Invasiva (Transplante!): GCV IV 5mg/kg Q12h × 14-21d! Profilaxia Pré-Emptiva (Transplante): VGCV Oral TOXICIDADES: MIELOSSUPRESSÃO! Neutropenia, Trombocitopenia (Dose-Dependente = Monitorar HC!) Teratogênico + Mutagênico (Categoria D!) NEFROTÓXICO (GCV IV Menos Que Foscarnet) RESISTÊNCIA: UL97 Mutação (Não Fosforila GCV) → Foscarnet OU Cidofovir
FOSCARNET (PFA = Pirofosfato Análogo): MECANISMO: Liga Pirofosfato-Binding Site De DNA Pol Viral DIRETAMENTE (SEM TK! SEM UL97!) = FUNCIONA Em Resistência Aciclovir + Resistência GCV! = Drug of Last Resort Para HSV-TK- E CMV-UL97- TOXICIDADE: NEFROTÓXICO GRAVE (Hidratação Obrigatória!) + Hipocalcemia/Hipomagnesemia! TAMBÉM Inibe HIV Transcriptase Reversa = Atividade Anti-HIV! ```
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## Influenza, HIV e HCV
``` OSELTAMIVIR (TAMIFLU) / ZANAMIVIR (RELENZA): ESPECTRO: Influenza A + Influenza B (NÃO RSV, NÃO Parainfluenza!) MECANISMO: NEURAMINIDASE (NA = Glicoproteína Viral Superfície): FUNÇÃO NORMAL: Cliva Ácido Siálico (Célula) → LIBERA Vírions Recém-Formados! (Sem NA = Vírus "Presos" Na Superfície = NÃO Se Espalham!) OSELTAMIVIR-Fosfato (Pro-Droga → Oseltamivir Carboxilato = Ativo): Análogo Estrutural Ácido Siálico → Inibe COMPETITIVAMENTE NA! = Vírus Presos! ↓Disseminação Célula-a-Célula EFICÁCIA: ↓Duração Sintomas ~1 Dia (SE Iniciado < 48h!) ↓Complicações (Hospitalização, Pneumonia) Em Alto Risco NÃO Substitui Vacinação! (Vacina = Prevenção; Tamiflu = Tratamento Pós-Exposição) INDICAÇÃO: Influenza Confirmada/Suspeita + Alto Risco (> 65 Anos, Cardiopulmonar, Gravidez, Imunocomprometido) OU Hospitalizado RESISTÊNCIA: H275Y Mutação Em NA (Especialmente H1N1) = Resistente Oseltamivir! Zanamivir (Inalado) Pode Ainda Funcionar
ANTIRETROVIRAIS (ARV) PARA HIV: CLASSES (Por Alvo Da Replicação Viral): 1. NRTIs (NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS): = Chain Terminators Para Transcriptase Reversa HIV! TENOFOVIR (TDF = Pro-droga Disoproxil Fumarate): TDF → TFV-DP (Ativo) Inhibe RT → Chain Terminator! NEFROTÓXICO (Dano Tubular Proximal = ↑Cr, Sd. Fanconi!) ATIVO TAMBÉM CONTRA HBV! (Hepatite B = 1ª Linha!) OSTEOPENIA (↓DMO Longo Prazo) TENOFOVIR ALAFENAMIDA (TAF): Pro-droga Mais Eficiente → ↑Concentração Intracelular Com MENOR Dose Sistêmica! = MENOS Nefrotóxico + MENOS Osteopenia (TAF >> TDF Para Rim/Osso!) = Substituindo TDF Na Maioria DOS Regimes Atuais! EMTRICITABINA (FTC = Emtriva): Activo contra HIV + HBV! T½ Intracelular = 39h! ABACAVIR (ABC): Reação Hipersensibilidade (HSR!) Se HLA-B*5701+! (TESTAR ANTES!) LAMIVUDINA (3TC): Barato, Tolerado = Regime Resource-Limited
2. NNRTIs (NON-NUCLEOSIDE RT INHIBITORS = ALOSTÉRICO!): EFAVIRENZ (EFV): Primeira Linha (Mas CNS: Sonhos Vívidos, Tontura = TOMAR NOITE!) CYP3A4+2B6 Indutor → Interações! Teratogênico (Categoria D) RILPIVIRINA (RPV): Menos EAs CNS! Mas PRECISA >600 Cópias? Não Usar DORAVIRINA (DOR): Nova, Menos Interações CYP
3. INIBIDORES PROTEASE (IP): ATAZANAVIR (ATV): Boost Com Ritonavir/Cobicistate (CYP3A4!) Obrigatório! EAs: Hiperbilirrubinemia Indireta (↑BD = Benigna!) + Nefrolitíase + QTc DARUNAVIR (DRV/r): 1ª Linha, Barreira Genética Alta = Difícil Resistência! Precisa Boost Ritonavir (Ritonavir 100mg QD = Dose Booster, Não Terapêutica!) RITONAVIR: Inibidor CYP3A4 Potente! (Usado Como Farmacocinético Booster) EAs CLASSE IP: Lipodistrofia, Hiperlipidemia, IR Insulina, GI
4. INIBIDORES INTEGRASE (INSTIs = MAIS USADOS ATUALMENTE!): DOLUTEGRAVIR (DTG): 1ª LINHA GLOBAL! Alta Barreira Genética (Dificil Resistência!) EAs: Náusea, Cefaléia, Insônia; ↑Creatinina (Inibe Secreção Tubular = NÃO Lesão!) GRAVIDEZ: Defeitos Tubo Neural (1º Trimestre Precoce) = Cautela Mulher Fértil! BICTEGRAVIR (BIC): Similar DTG (Em Biktarvy = BIC+FTC+TAF = Regime Uma Pílula QD!) ELVITEGRAVIR: Precisa Cobicistate Booster
5. MARAVIROC (CCR5 ANTAGONISTA): MECANISMO: Liga CCR5 Coreceptor Na Célula Hospedeiro (NÃO Na Proteína Viral!) = Impede gp120 Viral Ligar CCR5 → EVITA Fusão Viral! TESTE TROPISMO OBRIGATÓRIO ANTES!! (Fenotipagem/Genotipagem) = R5-Tropic (Usa CCR5): Maraviroc FUNCIONA! = X4-Tropic (Usa CXCR4): Maraviroc NÃO FUNCIONA! (Inutilmente!) = Dual-Mixed: NÃO Usar Maraviroc! EAs: Bem Tolerado, Hepatotóxico (Raro), Hipotensão Ortostática
SOFOSBUVIR E HCVS DIRECT-ACTING ANTIVIRALS (DAAs): HCV: RNA Vírus! Hepatite C = Infecção Crónica → Cirrose → CHC (Câncer!) ALVO NS5B (RNA-Dependente RNA Polimerase = RdRp = Não Existe Em Humanos!): SOFOSBUVIR (SOF = Sovaldi): Uridina Análogo → Pro-Droga → SOF-TP → Chain Terminator! Barreira Genética ALTA (NS5B Pouco Variável = ↓Resistência)! ALVO NS5A (Proteína Replicação/Montagem): LEDIPASVIR, DACLATASVIR, VELPATASVIR: Inibidores NS5A REGIMES: SOF/VELPATASVIR (Epclusa): Pan-Genotípico 1-6! × 12 Semanas! SOF/LEDIPASVIR (Harvoni): Genótipos 1+4 × 8-12 Semanas! SVR12 (Resposta Viral Sustentada = CURA!): > 95% COM DAAs MODERNOS!! (Vs 50-60% IFN!) REVOLUÇÃO: HCV AGORA É CURÁVEL EM QUASE 100% (Em 8-12 Semanas De Comprimidos!) = Uma Das Maiores Conquistas Da Medicina Moderna! ```
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## Referências
1. Elion GB. "The purine path to chemotherapy (Nobel Lecture)." *Science.* 1989;244(4900):41–47. 2. De Clercq E, Li G. "Approved antiviral drugs over the past 50 years." *Clin Microbiol Rev.* 2016;29(3):695–747. 3. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. *Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV.* Department of Health and Human Services; 2023. 4. Pawlotsky JM. "Hepatitis C virus: standard-of-care treatment." *Semin Liver Dis.* 2014;34(Suppl 1):S28–S33. 5. Fiore AE, et al. "Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza — recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)." *MMWR.* 2011;60(1):1–24.