## Beta-Lactâmicos: Mecanismo e Classificação
### Mecanismo de Ação
``` ESTRUTURA BETA-LACTÂMICA: ANEL BETA-LACTAMA (4-Membros) = FARMACÓFORO (Essencial Para Atividade!) Penicilinas: Beta-Lactama + Tiazolidina (5-Membros) Cefalosporinas: Beta-Lactama + Diidrotiazinica (6-Membros) Carbapenemas: Beta-Lactama + 5-Membros (Carbono Em Lugar Enxofre!) Monobactamas (Aztreonam): Beta-Lactama APENAS (Sem Anel Fusionado!)
ALVO (PBPs = PENICILLIN-BINDING PROTEINS): PBPs = TRANSPEPTIDASES (Formam Ligações Cruzadas Na Parede Bacteriana) Peptidoglicano Normal = MurNAc + MurNAc (Com Tetra/Pentapeptideo Cross-Linked!) BL Liga PBP Covalentemente (Acil-Enzima!) → Inibe Transpeptidase → NÃO Cross-Links → PAREDE FRACA → Lise Por Pressão Osmótica (Com ↑Autolisinas)!
MÚLTIPLAS PBPs (Diferentes Papéis): PBP1a/1b: Transpeptidase + Transglicosilase (Síntese Geral Parede) PBP2: Forma Bacilar (Circular Em E. coli = Carbapenema Medo PBP2!) PBP3: Septo (Divisão Celular! = Cefepima Liga Bem PBP3!) PBP2a (MRSA): Transpeptidase Com Baixíssima Afinidade Para Todos BL! = RESISTÊNCIA!
EFEITO BACTERICIDA (Via Autolisinas): Inibição Síntese Parede → Chlamydia? NÃO! = Bacteriostático? Na Verdade: Lise Ativa Via Autolisinas (Enzimas Próprias Bactéria Que Degradam Parede) Deficientes Autolisinas = TOLERÂNCIA (Mínima Inibitória ≠ Mínima Bactericida Diferente) Efeito TEMPO-DEPENDENTE: Eficácia Correlaciona Com %Tempo > MIC (Não Cmax!) = Infusão Contínua OU Doses Freq. = Mais Eficaz Que Dose Alta Isolada! ```
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## Classificação e Espectro
``` PENICILINAS: PENICILINA G (IV/IM) + PENICILINA V (Oral): Espectro ESTREITO! Gram+: Streptococcus pyogenes (GAS = Faringite, Febre Reumática) S. pneumoniae (Pneumo = MAS Resistência Crescente!) Listeria monocytogenes (= BL ÚNICO ATIVO)! Gram-: Apenas Neisseria (N. meningitidis, Gonococos SENSÍVEIS) Espirochetas: Treponema pallidum (SÍFILIS = Peni G ÚNICA DROGA PREFERIDA!) Leptospira, Borrelia PENICILINA RESISTENTE: S. aureus (Penicilinase!), N. gonorrhoeae (90%!), H. influenzae
AMINOPENICILINAS (AMOXICILINA, AMPICILINA = "AMPLO ESPECTRO BÁSICO"): + Gram- Selecionados (H. influenzae Sensível, E. coli Sensível) + Listeria (Ampicilina = Drug of Choice) + Enterococcus (Amox/Amp = Drogas de Escolha) AMOXICILINA + CLAVULANATO (Augmentin): Clavulanato = Inibidor BL Irreversível (Liga BL Produtoras!) = ↑Espectro ↑ Para: H. influenzae Produtora BL, M. catarrhalis, E. coli Produtora BL ↑Para: Anaeróbios (B. fragilis - Mas AMOX-CLAV NÃO = Pip-Tazo Melhor Gram-)
ANTI-ESTAFILOCÓCICOS (OXACILINA, NAFCILINA = ISOxazolil Penicilinas): Resistentes a Penicilinase de S. aureus! (Grupo Metil Protege Anel BL) SOMENTE Para MSSA (MRSA = PBP2a = Não Funciona)
ANTI-PSEUDOMONAS (PIPERACILINA-TAZOBACTAM = Pip-Tazo): + P. aeruginosa (Piperacilina!) + Inibidor BL (Tazobactam) ↑ESPECTRO: Gram-, Anaeróbios (B. fragilis!), Pseudomonas Hospitalar + UTI + Infecções Complicadas
CEFALOSPORINAS (1ª → 5ª GERAÇÃO): 1ª (Cefalexina VO, Cefalotina/Cefazolina IV): Gram+: Bom Cobertura (MSSA!, Streptococcus) Gram-: Muito Limitado (Apenas E. coli/Klebsiella Sensíveis = UTI Simples) Cefazolina IV = PROFILAXIA CIRÚRGICA PADRÃO!
2ª (Cefuroxima, Cefaclor, Cefprozil, Cefotetan, Cefoxitina): Gram+: Mantém (Mas < 1ª Para MSSA) ↑Gram-: H. influenzae!, M. catarrhalis ANAERÓBIOS: Cefoxitina/Cefotetan = Alguns Anaeróbios (B. fragilis Variável!)
3ª (CEFTRIAXONA, Cefotaxima, Ceftazidima, Cefixima VO): ↑↑ Gram- (ESPECTRO AMPLO!) CEFTRIAXONA: MENINGITE BACTERIANA (Cruza BHE Melhor!), N. gonorrhoeae, S. Typhi, Borrelia! CEFTAZIDIMA: ÚNICA 3ª Com Atividade P. aeruginosa (Mas Fraca < Cefepima!) 3ª = ESCOLHA Para Gram-: E. coli/Klebsiella/Enterobacter/Citrobacter (Se ESBL -)
4ª (Cefepima = Maxipime): ↑P. aeruginosa! (Mejor Que Ceftazidima) Estável Frente A Algumas Cefalosporinases (AmpC) = ↑Enterobacter/Citrobacter/Serratia! Mantém Gram+ (Similar 3ª)
5ª (CEFTAROLINA = Teflaro, Ceftobiprole): ANTI-MRSA! (Liga PBP2a Com Alta Afinidade!) = ÚNICA Cefalosporina Ativa Contra MRSA! Gram- Moderado (Menos Antipseudomonas)
CARBAPENEMAS (ESPECTRO MAIS AMPLO DO BL!): IMIPENEM-CILASTATINA (Primaxin = IV): MAIS AMPLO De Todos (EXCETO MRSA+VRE!) Cilastatina = Inibidor De Deidropeptidase-I Renal (Proteção Nefrotóxica Imipenem!) EAs: CONVULSÕES (Epileptogênico = EVITAR Em Epilepsia OU Se Imipenem Dose Alta/IR!) MEROPENEM (Merrem = IV): SIMILAR Imipenem Mas SEM Cilastatina (= Estável Renal!) MENOR Risco Convulsivo Que Imipenem! = PREFERIDO Para MENINGITE BACTERIANA (Imipenem = Convulsão!) = PREFERIDO Para P. aeruginosa (Ligeiramente Mais Ativo) ERTAPENEM (Invanz = IV/IM QD): UMA DOSE DIÁRIA! (T½ Mais Longo) SEM ATIVIDADE P. aeruginosa! (= Não Para Pseudomonas!) = Comunitárias ESBL Ambulatorial, Bacteremia Enterobacterias
DORIPENEM, TEBIPENEM (Oral = Em Desenvolvimento) ```
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## Resistência e Novas Opções
``` MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BL: 1. PRODUÇÃO BETA-LACTAMASES (= MAIS IMPORTANTE!): Enzimas Que Hidrolisam Anel BL → Inativa Antibiótico! Classificação Bush-Jacoby: Moleculares A/B/C/D
CLASSE A (Serino-BL = Mais Comuns!): PENICILINASES (Bush 2a): S. aureus BlaZ; H. influenzae ESBL (Extended-Spectrum BL = Bush 2b/2be): CTX-M PREDOMINANTE! (CTX-M-15 Mais Comum Globalmente) = Hidrolisam Penicilinas + CEFALOSPORINAS 1-4ª GEN + AZTREONAM! = Resistentes Praticamente TODOS Orais E Parenterais! SHV + TEM (Históricas, Menos Clínicas Hoje) DETECÇÃO: Teste Duplo Disco Sinergia OU PCR KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase = Bush 2f): HIDROLISAM CARBAPENEMAS!!! (Meropenem, Imipenem, Ertapenem) Plasmídeo-Mediado = ALTA TRANSMISSIBILIDADE! = CRE (Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae) = Emergência Saúde! KPC-2 + KPC-3 Mais Comuns (EUA, Brasil, Itália, Grécia!)
CLASSE B (METALO-BETA-LACTAMASES = MBL = Zinco-Dependentes!): NDM (New Delhi Metallo-BL = NDM-1 = Descoberta 2008!): Plasmídeo Conjugativo = Ultra-Transmissível! Hidrolisa TODOS BL Incluindo Carbapenemas E Cefosporinas! NÃO Hidrolisa AZTREONAM (= Por Isso Aztreonam Base Para Combinações!) VIM (Verona Integron MBL): Similar NDM IMP: Japão/Ásia Resistente TODOS Inibidores BL (Clavulanato, Tazobactam, Avibactam = NÃO!) = AÇÃO: Quelação Zinco (EDTA In Vitro) = Sem Agente Clínico Aprovado Direto!
CLASSE C (AmpC CEFALOSPORINASES): Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Serratia = Induzível! Hidrolisa Cefalosporinas 1-3ª Gen (= Use 4ª Gen Cefepima!)
CLASSE D (OXA-BL): OXA-48 (KPC-Equivalente = Hidrolisa Carbapenemas, Comum Klebsiella/E. coli) OXA-48-Like = Mediterrâneo, Turquia, Oriente Médio! Inibido Parcialmente Avibactam!
2. PBP MODIFICADO (PBP2a): MRSA (mecA Gene): PBP2a = Afinidade Extremamente Baixa Todos BL (EXCETO Ceftarolina!) PRSP (Pneumo Resistente Penicilina): PBP2b/2x Mutações Enterococcus (Intrínseco Baixo Afinidade PBPs)
3. PORINAS PERDIDAS (↓Penetração): OprD Em P. aeruginosa (↓Imipenem Entrada)
TRATAMENTOS PARA MDR/XDR: ESBL: CARBAPENEMAS = TRATAMENTO PREFERIDO! (Resistente À Maioria BL Mas Carbap. OK) Ceftolozano-Tazobactam (Zerbaxa) = P. aeruginosa ESBL/AmpC!
KPC (CRE/CRKP): CEFTAZIDIMA-AVIBACTAM (Avycaz): Avibactam = Inibidor NÃO-BL (= Azabicyclo = NÃO Hidrolisado por KPC+OXA-48!) Inibe Serino-BL (A+D) = KPC, OXA-48, ESBL, AmpC = Para KPC + OXA-48 (= USA Standard) MEROPENEM-VABORBACTAM (Vabomere): Vaborbactam = Borônico Ácido = Inibidor Cyclic BL Pharmacophore = Para KPC (Não OXA-48!)
MBL (NDM, VIM): Não Tem Inibidor Aprovado Para MBL! AZTREONAM+AVIBACTAM (Azactam+Avycaz = Combinação Off-Label OU Em Estudo): Aztreonam = NÃO Hidrolisado Por MBL! + Avibactam Inibe ESBL/AmpC Co-Produtores! = Ativo Contra NDM-Producers Que Co-Produzem ESBL! CEFIDEROCOL (Fetroja = Sideroforo Cephalosporin): Usa Sistema Uptake de Ferro (Sideroforo = "Cavalo de Tróia") = Penetra Porinas Ferro (OprD Bypassa!) Ativo Contra MBL + OXA-48 + KPC + A. baumannii!
MRSA: VANCOMICINA (Daptomicina Para Bacteremia!) CEFTAROLINA (5ª Gen Cefalosporina = Único BL Anti-MRSA) Tedizolida, Dalbavancina ```
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## Referências
1. Livermore DM. "Beta-Lactamases in laboratory and clinical resistance." *Clin Microbiol Rev.* 1995;8(4):557–584. 2. Gupta N, et al. "Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and prevention." *Clin Infect Dis.* 2011;53(1):60–67. 3. Zhanel GG, et al. "Ceftazidime-avibactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination." *Drugs.* 2013;73(2):159–177. 4. Bush K, Bradford PA. "β-Lactams and β-lactamase inhibitors: an overview." *Cold Spring Harb Perspect Med.* 2016;6(8):a025247. 5. Doi Y, et al. "A retrospective analysis of ceftazidime-avibactam outcomes against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae." *J Infect Dis.* 2017;215(12):1862–1866.