## Antibióticos Inibidores da Síntese Proteica
### O Ribossomo Bacteriano (Alvo!)
``` RIBOSSOMO BACTERIANO (70S): SUBUNIDADE 30S (Decoding!): rRNA: 16S Sítio A (Aminoacil): tRNA-aa Se Liga → DECODIFICAÇÃO DO mRNA! ALVO: AMINOGLICOSÍDEOS + TETRACICLINAS (Mecanismos Diferentes!) SUBUNIDADE 50S (Catalítico!): rRNA: 23S + 5S Sítio P (Peptidil): Cadeia Crescente Peptídeo Sítio E (Saída): tRNA Descarregado Sai! Centro Peptidiltransferase (PTC): NO 23S rRNA → Forma Ligação Peptídica! ALVO: MACROLÍDEOS + LINEZOLIDA + CLORANFENICOL + CLINDAMICINA!
DIFERENÇA RIBOSSOMO EUCARIOTO (80S = 60S+40S): = BASE DA SELETIVIDADE ANTIBIÓTICA (NÃO Liga Ao 80S = NÃO Mata Nossas Células!) EXCEÇÃO: Mitocôndria Tem 70S (= Cloranfenicol Inibe Mito? Síndrome Cinzenta!) Aminoglicosídeos = Entrada Oxig-Dependente (= Não Entra Em Mito Humana Bem) ```
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## Aminoglicosídeos (30S)
``` AMINOGLICOSÍDEOS (AG): FÁRMACOS: GENTAMICINA, TOBRAMICINA, AMICACINA (Semi-Sintético), ESTREPTOMICINA (TB!), Neomicina (Apenas Tópico/Oral = Muito Tóxico IV!), Netilmicina
MECANISMO (TRIPLO EFEITO!): FASE 1 (INICIAL/RÁPIDA): Ligar-se A Superfície Bacteriana (Aniônica + Catiônica AG) = Disrupção Membrana Externa Gram-! (↑Permeabilidade) FASE 2 (30S ERRO DE LEITURA): AG Entra Citoplasma Via Transporte Oxigênio-Dependente (DRAG = Drug Uptake)! Liga 16S rRNA Na Subunidade 30S (Decodificação!) → Causam ERROS DE LEITURA Do mRNA (Misincorporação de aa Errados!) → Proteínas Anormais Se Inserem Na Membrana → ↑Permeabilidade → Mais AG Entra! = UPTAKE FASE 2 = AUTO-AMPLIFICAÇÃO! → BACTERICIDAS! FASE 3: Inibição Completa Síntese Proteica
BACTERICIDA! (Único Bactericida Inibidor Síntese Proteica!) CONCENTRAÇÃO-DEPENDENTE! (↑Pico = ↑Kill Rate) = Dose Única Diária! (Once-Daily = ↑Eficácia + ↓Toxicidade Por ↑Recuperação Tubular)
ESPECTRO: GRAM-NEGATIVOS (Aeróbios!): Pseudomonas, Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella) NÃO FUNCIONAM EM ANAERÓBIOS! (Transporte Depende de O₂ → DRAG Inativo!) SINERGISMO COM BETA-LACTÂMICOS: β-Lact ↑Permeabilidade Parede → ↑AG Entrada! GRAM+: Streptococcus (Endocardite!) + Enterococcus = Somente Em SINERGISMO!
TDM (THERAPEUTIC DRUG MONITORING = OBRIGATÓRIO!): GENTAMICINA/TOBRAMICINA Dose Convencional (Q8h): PICO (30min Pós Inf): 5-10 mcg/mL (Objetivo Eficácia) VALE (Pré-Dose): < 1-2 mcg/mL! (Objetivo ↓Nefrotox/Ototox!) AMICACINA: Pico 20-35 / Vale < 5-10
TOXICIDADES (DOSE-DEPENDENTES!): NEFROTOXICIDADE: Acumula Células Túbulo Proximal → Lesão Lisossomial! Reversível (Geralmente)! Início Após Dias-Semana FR: Duração > 10d, Hipotensão, Aminoglicosídeo Combinado, Idoso, ICC OTOTOXICIDADE (VESTIBULAR + COCLEAR): VESTIBULAR: Vertigem + Ataxia + Nistagmo (Tobramicina > Gentamicina) COCLEAR: Perda Auditiva Sensorineural (Amicacina > Gentamicina) IRREVERSÍVEL! (Destruição Células Ciliadas!) BLOQUEIO NEUROMUSCULAR (Raro): Inibe Liberação ACh (Similar Magnésio)
RESISTÊNCIA: ENZIMAS MODIFICADORAS AG: Acetiltransferases, Adeniltransferases, Fosfotransferases Transferidas Por Plasmídeos! = MOBILIDADE HORIZONTAL AMICACINA: Menor Substrato Para Enzimas (= Mais Resistente!) PORINAS ↓: ↓Entrada ```
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## Tetraciclinas (30S)
``` TETRACICLINAS: FÁRMACOS: DOXICICLINA (1ª Linha Muitas Infecções!), Minociclina, Tetraciclina Clássica, TIGECICLINA (Glicilciclina = Nova Geração!)
MECANISMO: REQUEREM Mg²+ Para Ligar! (Quelação Mg²+-Tetraciclina Facilita Entrada) Liga Sítio A Do 30S Ribossomo → BLOQUEIA Acesso tRNA-aa! = Nenhum aa Novo → Cadeia Peptídica Não Cresce = BACTERIOSTÁTICO!
ESPECTRO (AMPLO = ATb ATÍPICOS!): INTRACELULARES: Chlamydia (Trachomatis → IST, Pneumoniae → Atípica!), Rickettsia (RMSF!), Mycoplasma, Brucella, Coxiella (Q Fever!), Anaplasma, Ehrlichia! BORRELIA BURGDORFERI (Doença De Lyme!): Doxiciclina 1ª Linha! PNEUMONIA ATÍPICA: Doxiciclina OU Macrolídeos ACNE (Moderada-Grave): Doxiciclina + Minociclina (Anti-inflamatório Também!) MALÁRIA (Profilaxia + Tx Combinado): Doxiciclina + Quinina OU Artemisina GRAM-: E.coli, Klebsiella (Resistência Alta Em Comunidade!) MRSA: Doxiciclina/Minociclina = OPÇÃO! (Community-Acquired MRSA Pele!)
QUELAÇÃO E CONTRAINDICAÇÕES: Quelam: Ca²+, Fe²+, Mg²+, Al³+ (= LEITE, Antiácidos, Ferro → NÃO Tomar Junto!) DENTES/OSSO (< 8 Anos!): Quelam Ca²+ Do Tecido = Manchas Amarelas Permanentes! = CONTRAINDICADO Crianças < 8 Anos E Grávidas! FOTOTOXICIDADE: Doxiciclina (Mais!) = Erupção Fotossensível! (Protetor Solar!)
TIGECICLINA (TYGACIL): Glicilciclina = Substituinte Na C9 → Contorna Efflux Pumps (tet A/B/M) + Ribosomal Protection! ESPECTRO: MRSA + VRE + Enterobacteriaceas (ESBL-Positivos!) + Anaeróbios Bacteriostático ATENÇÃO: ↑Mortalidade Em Alguns Trials! (FDA Black Box!) = Reservar Para Sem Alternativa NÃO Para PSEUDOMONAS + NÃO Para UTI/Pneumonia Hospitalar! ```
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## Macrolídeos (50S), Cloranfenicol e Linezolida
``` MACROLÍDEOS: FÁRMACOS: AZITROMICINA (Z-Pack!), CLARITROMICINA, ERITROMICINA (Clássico, Mais EAs)
MECANISMO: Liga Subunidade 50S (23S rRNA Sítio Em Saída Do Túnel Peptídeo) → Bloqueia TRANSLOCAÇÃO (EF-G) + Saída Peptídeo Nascente! = BACTERIOSTÁTICO! (Maioria, Mas Azitromicina Bactericida Contra H.influenzae)
ESPECTRO (SIMILARES PENICILINAS = ALERGIA β-LACTAM ALT): GRAM+ (S.pyogenes, S.pneumoniae = Pneumonia Comunitária!) ATÍPICOS: Mycoplasma, Chlamydia, Legionella! (Doença Do Legionário = AZITROMICINA!) H.PYLORI: Claritromicina (Em Tripla Terapia!) MAC (Mycobacterium Avium Complex): Azitromicina (Profilaxia HIV CD4 < 50!) NTM + Bordetella + Borrelia
FARMACOCINÉTICA: AZITROMICINA T½ = 68 HORAS!! (Dose Única Diária = 3-5 Dias = Efeito 1 Semana!) Concentra Em Fagócitos! (MIC Tissular > Sérico = "Efeito Dose-Alvo") ERITROMICINA T½ = 1.5h (QID Necessário = Mais Trabalhoso) CLARITROMICINA T½ = 3-6h (BID)
TOXICIDADES: PROLONGAMENTO QTc! (TODOS MACROLÍDEOS, AZITROMICINA = MAIS ESTUDADO!) → Arritmia (TdP Torsade de Pointes!) = TESTAR QTc Antes! EVITAR: QTc > 450ms Basal, K+/Mg²+ Baixo, Outros QT-Prolongadores INIBIÇÃO CYP3A4! (Eritromicina > Claritromicina >> Azitromicina Mínima) → ↑Nível: Estatinas! (↑Miopatia), Warfarina (↑INR), Carbamazepina, Tacrolimo! HIPOMOTILIDADE GI (Eritromicina = Agonista Motilina = Náusea/Vômito/Diarreia!) ERITROMICINA = HEPATOTÓXICO (Estolato = Colestase!)
CLORANFENICOL: MECANISMO: Liga PTC (Peptidiltransferase = No 23S rRNA Sítio A) → Bloqueia Formação Ligação Peptídica → BACTERIOSTÁTICO! ESPECTRO: Amplo (Gram+, Gram-, Anaeróbios = Incluso Rickettsia = RMSF Em Criança < 8!) TOXICIDADES GRAVES: ANEMIA APLÁSTICA IDIOSSINCRÁTICA: 1:25.000-40.000 exposições, NÃO Dose-Dependente! = FATAL! (Mecanismo = Imune? Metabólito Reativo Medula?) ANEMIA MIELOSSUPRESSIVA (Dose-Dependente = Reversível): Inibe Mito 70S = Normal! SÍNDROME CINZENTA NEONATAL: Neonatos = SEM UDP-Glucuronosiltransferase! (Imatura) = NÃO Conjugam Cloranfenicol! Acúmulo → Cinzento Acinzentado + Distensão Abdominal + Vômito + Hipotensão → Morte! = CONTRAINDICADO Em Neonatos! USO ATUAL: APENAS Quando Sem Alternativa (RMSF < 8 anos, Febre Tifoide Graves MDR)
LINEZOLIDA (Zyvox = Oxazolidinona): MECANISMO ÚNICO (CLASSE ÚNICA!): Liga 23S rRNA 50S → Impede FORMAÇÃO DO COMPLEXO DE INICIAÇÃO 70S! = Bloqueia ANTES Do Início (Não Elongação) = Não Cross-Resistência Com Outros 50S! ESPECTRO: APENAS GRAM-POSITIVOS! MRSA (Alternativa Vancomicina) + VRE (Enterococcus Resistente Vancomicina!) S.pneumoniae MDR + Nocardia NÃO GRAM-NEGATIVOS (Efflux Rápido!) TOXICIDADES: INIBIDOR DE MAO (Inibe MAO-A E MAO-B = NÃO Seletivo!)! → SÍNDROME SEROTONINÉRGICA Com: SSRIs, SNRIs, Triptanos, Tramadol, Meperidina! → CRISE HIPERTENSIVA Com Tiramina (Queijo, Vinho, Defumados!) TROMBOCITOPENIA! (Uso > 2 Semanas = Monitorar Plaquetas Semanalmente!) ANEMIA + NEUTROPENIA (Leve, Reversível) NEUROPATIA Periférica + Ocular (Uso Prolongado!) IV E ORAL Disponíveis (Biodisponibilidade Oral ~100%!) USO: Infecções MDR Gram+ Quando Vancomicina Falhou/Contraindicada
DAPTOMICINA (Cubicin = Lipopeptídeo = NÃO INIBE SÍNTESE PROTEICA!): MECANISMO DIFERENTE: Liga Membrana Bacteriana Gram+ (Com Ca²+!) → Despolarização! → ↑K+ Extracelular → Despolarização → Inibe Síntese DNA+RNA+Proteína Simultaneamente = BACTERICIDA! (Rápido E Concentração-Dependente!) NÃO Para PNEUMONIA (Inativado Por Surfactante Pulmonar!!) TOXICIDADE: MIOPATIA/RABDOMIÓLISE (Monitorar CK Semanalmente!) ESPECTRO: GRAM+ (MRSA+VRE+S.aureus BV+Endocardite) ```
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## Referências
1. Dinos GP. "The macrolide antibiotic renaissance." *Br J Pharmacol.* 2017;174(18):2967–2983. 2. Poole K. "Aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa." *Antimicrob Agents Chemother.* 2005;49(2):479–487. 3. Drlica K, Zhao X. "Mutant prevention concentrations as a basis for antibiotic selection." *Antimicrob Agents Chemother.* 2007;51(10):3321–3326. 4. Falagas ME, et al. "Tigecycline: a critical appraisal." *J Antimicrob Chemother.* 2008;62(1):45–51. 5. Prokocimer P, et al. "Tedizolid phosphate vs linezolide for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections." *JAMA.* 2013;309(6):559–569.