## Analgésicos e Manejo da Dor Crônica
### Escada Analgésica OMS e Classificação
``` ESCADA ANALGÉSICA OMS (3 DEGRAUS = 1986, Revisada Para 4-5 Degraus Em Alguns Países): CONCEITO: Analgesia Escalonada = Ajuste Dose + Classe Ao Nível De Dor PRINCÍPIOS: "Pela Boca" (Via Oral Preferida), "No Relógio" (Horário Fixo = NÃO SOS!), "Pela Escada" (Progredir Degraus), "Para O Indivíduo" (Individualizar)
DEGRAU 1 (DOR LEVE = EVA 1-3): ANALGÉSICOS NÃO-OPIOIDES PARACETAMOL (Dipirona No Brasil = Categoria Aparte!) AINEs (Ibuprofeno, Naproxeno, Diclofenaco) ± ADJUVANTES (Antidepressivos, Anticonvulsivantes, Corticoides)
DEGRAU 2 (DOR MODERADA = EVA 4-6): OPIOIDES FRACOS TRAMADOL, Codeína (Pró-droga CYP2D6!), Dihidrocodeína ± AINEs + Adjuvantes
DEGRAU 3 (DOR INTENSA = EVA 7-10): OPIOIDES FORTES MORFINA (Padrão Ouro = Reference!), Oxicodona, Hidromorfona, Fentanil, Metadona ± AINEs + Adjuvantes
DEGRAU 4/5 (DORNEUROPÁTICA/INTERVENCIONISMO = ALGUNS INCLUEM): Bloqueios Nervosos, Neuromodulação, Intratecal ```
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## Analgésicos Não-Opioides
``` PARACETAMOL (ACETAMINOFENO = TYLENOL): MECANISMO (INCERTO! Mas Hipóteses): COX-3 (Variante COX-1 Em SNC?) = Inibe Central! Sistema Endocanabinoide (AM404 = Metabólito Ativo → CB1!) = Nova Hipótese! Inibição Síntese PG No SNC (Diferente De AINEs Periféricos) = ANALGÉSICO + ANTIPIRÉTICO (Excelente!) SEM Anti-Inflamatório Periférico Significativo DOSE: 500-1000mg Q4-6h (MÁXIMO 4g/dia; < 2g/dia Em Hepatopatas/Etilistas!) TOXICIDADE (OVERDOSE = HEPATOTÓXICO! = PRINCIPAL CAUSA FALÊNCIA HEPÁTICA AGUDA EUA!): DOSE-DEPENDENTE: > 7.5-10g Adulto = TÓXICO MECANISMO: Paracetamol → (CYP2E1 + CYP3A4) → NAPQI (N-Acetil-p-Benzoquinoneimina = REATIVO!) NAPQI Normalmente Conjugado Por GLUTATIONA (GSH!) → Inócuo OVERDOSE: GSH ESGOTA! → NAPQI ACUMULA → Liga Proteínas Hepáticas → NECROSE CENTROLOBULAR! ETANOL: ↑CYP2E1 → ↑NAPQI! + ↓GSH → ↑↑ RISCO! TRATAMENTO: N-ACETILCISTEÍNA (NAC) = REPÕE GSH! (ANTÍDOTO!) IV: 150mg/kg × 1h → 50mg/kg × 4h → 100mg/kg × 16h (3 Fases!) GRÁFICO RUMACK-MATTHEW (= Determina Toxicidade Esperada Por Nível Sérico × Tempo!)
AINES (ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS): MECANISMO: Inibem COX-1 E/OU COX-2 → ↓PGE₂/PGI₂/TXA₂ COX-1 (CONSTITUTIVA = "Boa"): Prot Gástrica (PGE₂/PGI₂ → ↑Muco, ↓Ácido, ↑Fluxo Sanguíneo) Plaquetas (TXA₂ → Agregação)! + Rim (Vasa Efferentes) COX-2 (INDUZÍVEL = Inflamação/Dor): Macrófagos, Sinovial, Endotélio (PGI₂ Vasodilatadora!)
AINEs NÃO-SELETIVOS (COX-1 + COX-2): IBUPROFENO: Mais Seguro GI Dos Não-Seletivos, 400-800mg Q6-8h NAPROXENO: T½ 12h = Comodidade (BID) + Menos CV Que Outros? (Plaquetas Anti-TXA₂?) DICLOFENACO: Mais Seletivo COX-2 (Semi-Seletivo) INDOMETACINA: Mais Potente (↑EAs GI) = Gota Aguda + Fechamento PCA Neonatal! (PGA₂/PGE₂ Mantém!) KETOROLAC: IV/IM (Útil Pós-Op! Evitar > 5 Dias = Renal!) INIBIDORES SELETIVOS COX-2 (COXIBES): CELECOXIBE (Celebra), Etoricoxibe, Parecoxibe (IV/IM) VANTAGEM: ↓GI (NÃO Inibem COX-1 Gástrica!) = Menos Úlcera! DESVANTAGEM: ↑CV! (↑Risco IAM/AVC! = Trombo Porque COX-2 = PGI₂ Vasodilatadora/Antiagregante) ROFECOXIBE (Vioxx): RETIRADO (2004) Por ↑IAM!
TOXICIDADES AINEs: GI: Úlcera Péptica + Hemorragia! (Maior Risco Com Esteróide Combinado!) → Profilaxia Com IBP (Omeprazol) Em Alto Risco! RENAL: ↓Prostaglandinas → ↓Vasodilatação Aferente → ↓TFG! (Cuidado Com IRC, ICC, Idoso) AINE + IECA + Diurético = "Triple Whammy" = ↑↑ LRA! CV: ↑PA, ↑Eventos CV (COX-2 >> COX-1) HEMATOLÓGICO: Inibe Plaquetas (TXA₂ ↓!) = Risco Sangramento BRONCOSPASMO: Intolerância AINE (= Pseudoalergia = 10% Asma Adultos) GRAVIDEZ: Contraindicados Trimoestre 3 (Fechamento PCA!) ```
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## Opioides: Tramadol, Morfina, Metadona e Buprenorfina
``` TRAMADOL (Degrau 2 = OPIOIDE FRACO + SNRI): DUPLO MECANISMO: 1. μ-Opioid Agonista (FRACO = 6000× Menos Que Morfina! = Pro-droga Para O-Desmetiltramadol) 2. Inibe SERT + NET = SNRI (Reuptake Inibição 5-HT + NE)! METABOLISMO: CYP2D6 → O-Desmetiltramadol (M1 = 6× Mais Ativo!) + M1 = μ-Opioid Mais Forte! POOR METABOLIZERS CYP2D6 = ↓M1 = MENOS EFICAZ ULTRA-RAPID CYP2D6 = ↑↑M1 = OVERDOSE OPIOID! SÍNDROME SEROTONÉRGICA: Tramadol + SSRI/SNRI/IMAO = RISCO ALTO! CONVULSÕES: ↓Limiar Convulsão (Cuidado Epilépticos!) DOSE: 50-100mg Q4-6h (Máximo 400mg/dia!)
MORFINA (OPIOIDE FORTE DE REFERÊNCIA = μ-AGONISTA PLENO): RECEPTOR: μ-Opioid (MOR = Gi → ↓cAMP, ↑GIRK → Hiperpolariza!) + κ, δ Pré-Sináptico: ↓Liberação Glutamato/Substância P (Analgesia Espinal!) Pós-Sináptico: ↓Excitabilidade Neuronal METABOLISMO: Morfina → UGT2B7 (Glucuronidação!) → M3G (40%) + M6G (10%) M6G (MORFINA-6-GLUCURONÍDEO): 13× Mais Potente Que Morfina! + MAIOR T½! EM INSUFICIÊNCIA RENAL: M6G ACUMULA (= NÃO Eliminado = ↑Toxicidade!) = MORFINA CONTRAINDICADA EM DRC AVANÇADA! (Usar Hidromorfona OU Fentanil!) M3G (MORFINA-3-GLUCURONÍDEO): Neuroexcitatório! (= Hiperalgesia!) DOSES EQUIANALGÉSICAS (Morphine Equivalents = ME = MME): Morfina ORAL 30mg = Morfina IV 10mg (= Fator 3:1 Oral:IV) Morfina IV 10mg = Oxicodona Oral 20mg = Hidromorfona IV 1.5mg = Fentanil IV 100mcg EFEITOS: ANALGESIA + Sedação + Euforia + Antitussígeno (Central!) + ↓Motilidade GI (CONSTIPAÇÃO INEVITÁVEL!) Náusea/Vômito (Área Postrema = Centro Vômito), Miose (Pupilas Puntiformes = OD!), ↓Respiração!
METADONA (ESPECIAL = T½ MUITO LONGO!): MECANISMO DUPLO: μ-Opioid Agonista + NMDA ANTAGONISTA! (= Dor Neuropática!) = Por Isso ÚTIL QUANDO: Outros Opioides Falharam (Dor Neuropática!) + TDO (Manutenção) T½: 12-150 HORAS! (ENORME VARIABILIDADE = DIFÍCIL PREDIZER!) Efeitos Analgésicos Duram 4-8h APENAS (Mas Droga Permanece!) = RISCO ACÚMULO E OVERDOSE AO LONGO Dos Dias! = TITULAR DEVAGAR = Ajuste Q5-7 Dias (Não Diariamente!) PROLONGAMENTO QTC! (Monitorar ECG = Dose-Dependente + Interações CYP3A4!) CONVERSÃO METADONA: MUITO DIFÍCIL! (Rácio Varia Conforme Dose Prévia DE MORFINA!) Alta Dose Morfina → Metadona = RÁCIO MAIOR (30:1 OU 40:1) Baixa Dose Morfina → Metadona = Rácio 3:1 OU 5:1 (Variável!) = SEMPRE ESPECIALISTA Para Converter! INTERAÇÕES: CYP3A4 Inibidores (Fluconazol, Macrolídeos, Ritonavir) → ↑Metadona → Overdose! QTc-Prolongadores (Haloperidol, Clorpromazina, Ciprofloxacino)!
BUPRENORFINA (AGONISTA PARCIAL μ = ÚNICO CONCEITO CLÍNICO!): AGONISTA PARCIAL μ (HIGH AFFINITY, LOW INTRINSIC EFFICACY): CEILING EFFECT PARA DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA! (= Dose Máxima Não ↑ Risco Fatal!) CEILING EFFECT PARA ANALGESIA (Dor Muito Intensa = Pode Não Cobrir!) ALTA AFINIDADE μ (> Morfina!): Deslocará Outros Opioides Do Receptor (= Risco Precipitação Abstinência Se Dado Antes De 12-24h Da Última Dose De Opioide De Alta Afinidade!) INDICAÇÕES: DEPENDÊNCIA OPIOIDES (TDO): Suboxone (BUP + NALOXONA 4:1) = Diário SL ANALGESIA: Buprenorfina Transdérmica (Butrans Patch!) = Dor Crônica Moderada TMAD: Buprenorfina Mensal IM (Sublocade!) = Implante Subdérmico (Probuphine) NALOXONA Em Suboxone: Se Injetado IV = NALOXONA É ABSORVIDA = ↓Euforia + Precipita Abstinência! = Desincentiva Uso IV = SEGURANÇA! (SL = Naloxona Pouco Absorvida = NÃO Ativa!)
NALOXONA (NARCAN = ANTAGONISTA OPIOID PURO μ/δ/κ!): MECANISMO: Antagonista Competitivo = Desloca Opioides Do Receptor = REVERTE TODOS EFEITOS! T½ = 60-90 MINUTOS APENAS! (≪ T½ Morfina 2-4h; ≪ Metadona 12-150h!) = REDOSAGEM NECESSÁRIA! (Um Opioide De Longa Ação = Paciente Reentra Em OD Após Naloxona!) = Monitorar 4-6h Após Naloxona Para Opioides Curtos; 24h Para Metadona! DOSE: 0.4-2mg IV/IM/SC/IN (Intranasal = Narcan Spray!) CUIDADO Dose Em Paciente Dependente: ↑Dose = Precipita Abstinência Imediata! NALTREXONA ORAL (Revia): ANTAGONISTA ORAL, Longa Ação, Para TDO E Álcool (Sem Entorpecimento) ```
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## Referências
1. Inturrisi CE. "Clinical pharmacology of opioids for pain." *Clin J Pain.* 2002;18(Suppl 4):S3–S13. 2. Gudin J, Fudin J. "A narrative pharmacological review of buprenorphine: a unique opioid for the treatment of chronic pain." *Pain Ther.* 2020;9(1):41–54. 3. Penson RT, et al. "Opioids in cancer pain." *J Clin Oncol.* 2008;26(7):1158–1167. 4. Schuckit MA. "Treatment of opioid-use disorders." *N Engl J Med.* 2016;375(4):357–368. 5. Zimmermann M. "Pathobiology of neuropathic pain." *Eur J Pharmacol.* 2001;429(1-3):23–37.