## CYP450 e Metabolismo de Fármacos
``` FARMACOGENÔMICA (= PHARMACOGENOMICS!): DEFINIÇÃO: Estudo De Como Variações Genéticas Afetam Resposta Farmacológica! (= Farmacogenética = Foco Mais Estreito; Farmacogenômica = Genoma Amplo) IMPORTÂNCIA: ~30-60% Variabilidade Resposta = GENÉTICA! + Restante = Ambiental! OBJETIVOS: "CERTO FÁRMACO, CERTA DOSE, CERTO PACIENTE" = Medicina de Precisão!
FENÓTIPOS METABÓLICOS (= PRINCIPAIS 4!): UM (ULTRA-RAPID METABOLIZER!): Gene Duplicado! = METABOLISMO EXCESSIVO! Droga Normal → Metabolizada Muito Rápido → ↓Níveis → INEFICÁCIA! (OU: Pro-Droga → Muito Produto Ativo → TOXICIDADE!) EM (EXTENSIVE METABOLIZER = NORMAL!): Enzima Funcional = Resposta Esperada! IM (INTERMEDIATE METABOLIZER): Alelo Reduzido + Normal! = Metabolismo Moderado! PM (POOR METABOLIZER!): AMBOS ALELOS DEFICIENTES! = ↓Metabolismo = ACÚMULO! Droga Normal → Nível ↑↑ → TOXICIDADE! Pro-Droga → NÃO Ativada → INEFICÁCIA!
SISTEMA CYP450 (= CITOCROMO P450!): Superfamília Hemoproteínas! = Fase I Metabolismo! = OXIDAÇÃO/REDUÇÃO/HIDRÓLISE! LOCAL: FÍGADO (Principal!) + Intestino + Pulmão + Rim! MECANISMO: Droga → CYP450 → Metabolito (Geralmente ↑Solúvel → Excreção!) ISOFORMAS CLINICAMENTE RELEVANTES: CYP3A4 + CYP3A5 (= MAIS EXPRESSAS = 30-40% Total Hepático! = 50% FÁRMACOS!): Substratos: Ciclosporina! Tacrolimo! Sirolimo! Estatinas (Lovast/Simvast/Atorvast!)! Benzodiazepinas! Midazolam! Fentanila! Sildenafila! Claritro/Eritro! INIBIDORES (= ↑Nível Substrato!): AZÓIS! (Fluconazol = FORTE!); Claritromicina!; Grapefruit!; Inibidores Protease! INDUTORES (= ↓Nível!): Rifampicina! (FORTE); Carbamazepina!; Fenitoína!; Erva-São-João! CYP2D6 (= 25% FÁRMACOS METABOLIZADOS!): ALTAMENTE POLIMORFICO! = PM 7-10% Caucasianos! 1-3% Asiáticos! 1% Negros! Substratos: CODEÍNA! (→ Morfina Via CYP2D6!) + Tricíclicos (ATs)! + SSRIs (Fluoxetina Inibidor Também!) Beta-Bloqueadores (Carvedilol, Metoprolol)! + Antipsicóticos (Haloperidol, Risperidona!) POLIMORFISMOS: PM (CYP2D6*4 = Mais Comum Brancos!): CODEÍNA → NÃO Gera Morfina → ANALGESIA AUSENTE! (Mas SAFER = Sem Narcose!) UM (CYP2D6*2xN Duplicado!): CODEÍNA → MUITO Morfina → MORTE (Crianças Amamentadas! = FDA Warning!) FDA 2013: Contraindica Codeína Lactantes E Crianças Amigdalectomizadas! INIBIDORES CYP2D6: FLUOXETINA! PAROXETINA! (SSRIs) = Interação Crítica Com Tamoxifeno! TAMOXIFENO (ProDroga!) → CYP2D6 → ENDOXIFENO (Ativo!) = PM = ↓Proteção CA Mama! CYP2C9 (= VARFARINA S! NSAIDs!): Metaboliza VARFARINA-S (= MAIS POTENTE ENANTIOMERO!) = CYP2C9 + VKORC1 = DOSE! POLIMORFISMOS: CYP2C9*2 (R144C): PM/IM = ↓CL Varfarina = ↑INR = ↑Sangramento! (14% Caucas.) CYP2C9*3 (I359L): ↓↓CL Varfarina = MUITO SENSÍVEL! (7% Caucas.) CLINICAL PHARMACOGENETICS IMPLEMENTATION CONSORTIUM (CPIC): Guia Dose Varfarina Por CYP2C9+VKORC1+CYP4F2! (= INRx Predict Algorithm! WARFARIN SMART!) CYP2C19 (= CLOPIDOGREL! OMEPRAZOL!): CLOPIDOGREL (= TIENOPIDINA = PRO-DROGA!): → CYP2C19 → CARBOXIL TIOL ATIVO! PM (CYP2C19*2 e *3!): NÃO ATIVA CLOPIDOGREL = Sem Inibição Plaquetária = ↑Eventos CV! PM FREQUÊNCIA: 2-5% Caucasianos; 14-21% ASIÁTICOS! (= MITO PRA CLOPIDOGREL!) TRITON-TIMI 38 Subset: PM = ↑Eventos 53% Vs EM! SOLUÇÃO PM: USAR PRASUGREL OU TICAGRELOR (= NÃO Pro-Drogas = CYP2C19 Independente!) OMEPRAZOL (= CYP2C19 Substrato!): UM = Menos Supressão Ácida = Menos Eficaz! POLIMORFISMOS: *17 (= GANHO FUNÇÃO = UM!); *2 e *3 (= PERDA FUNÇÃO = PM!) CYP1A2 (= Cafeína! Clozapina! Fluvoxamina Inibidor!): Indução: TABAGISMO (= ↓Clozapina 50%! = PARAR Tabaco → Toxicidade Clozapina!) Omeprazol/Erva-São-João = Indutores ```
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## HLA e Outras Variantes Farmacogenômicas
``` HLA FARMACOGENÔMICA (= REAÇÕES ADVERSAS GRAVES!): HLA-B*5701 (ABACAVIR = ANTIRRETROVIRAL!): ABACAVIR: NRTI HIV! Causa HIPERSENSIBILIDADE (HSR!) Em 5-8% Pacientes! HSR: Febre + Rash + GI + Respiratório = Após 6-8 Semanas! Potencialmente Fatal Se Reintroduzir! HLA-B*5701: 100% Sensibilidade Para HSR! (= NÃO Ocorre SE B*5701 NEGATIVO!) PREDICT-1 TRIAL (2008 Lancet): Screening HLA-B*5701 Antes Abacavir = ↓HSR ZERO vs 2.7%! P<0.001! PADRÃO CUIDADO ATUAL: TESTAR HLA-B*5701 ANTES DE ABACAVIR EM TODOS PACIENTES! HLA-B*5801 (ALOPURINOL = SÍNDROME STEVEN-JOHNSON/DRESS!): PREVALÊNCIA: 6-8% CHINESES HAN! + Coreanos + Tailandeses! (= 1-2% Caucasianos) RISCO: Se HLA-B*5801 Positivo → RISCO SJS/TEN = 1/200 → MUITO ALTO! RECOMENDAÇÃO: TESTAR HLA-B*5801 Em Asiáticos ANTES ALOPURINOL! SE POSITIVO: NÃO USAR ALOPURINOL → FEBUXOSTATE ALTERNATIVA (NÃO DEPENDE HLA-B*5801) HLA-B*1502 (CARBAMAZEPINA = SJS/TEN!): PREVALÊNCIA: 5-10% ASIÁTICOS HAN! Tailandeses Malaios! THAI FDA 2008: Rastreamento Obrigatório Tailândia Para Carbamazepina! FDA 2007: ALERTA Rastreamento HLA-B*1502 Asiáticos Antes Carbamazepina! ALTERNATIVA: OXCARBAZEPINA (Menor Risco MAS Também Ligado B*1502 Parcialmente) HLA-A*3101 (CARBAMAZEPINA CAUCASIANOS!): Causa DRESS + SJS Caucasianos (Menos Grave Que B*1502 Asiáticos!) EGAN 2012 NEJM: HLA-A*3101 → ↑SJS/DRESS/Maculopapular = 26% vs 0.7%!
ENZIMAS NÃO-CYP: TPMT (= THIOPURINE METHYLTRANSFERASE!): Metaboliza: AZATIOPRINA → 6-MP → 6-TGN (= ATIVO = Imunossupressor) PM TPMT (= 0.3% Pop!): Acumula 6-TGN = MIELOSSUPRESSÃO GRAVE! Variante TPMT*3A (= Mais Comum Caucasianos!): ↓TPMT = ↑Toxicidade! NUDT15 (= NUDIX Hydrolase 15!): Catabolismo: 6-TGN → Inativo! VARIANTE NUDT15*2: MUITO COMUM ASIÁTICOS (15%!): PM = ACÚMULO 6-TGN = MIELOSSUPRESSÃO MESMO Doses Baixas Azatioprina! TESTE ANTES AZATIOPRINA Em Asiáticos = RECOMENDADO! DPYD (= DIHYDROPYRIMIDINE DEHYDROGENASE!): Degrada: FLUOROURACIL (5-FU) + CAPECITABINA! PM DPYD (1-3% Pop!): ↑5-FU Acumulação = TOXICIDADE GRAVE (Mucosites, Diarreia, Neutropenia Fatal!) DPYD*2A + DPYD*13 + C2846T + DPYD HapB3 = Variantes PM! EMA 2020: Recomenda Testar DPYD Antes 5-FU/Capecitabina Toda Europa! SE PM: ↓DOSE 25-50% OU EVITAR! UGT1A1 (= GLUCURONIL TRANSFERASE!): Metaboliza: IRINOTECANO (SN-38!) + BILIRRUBINA! UGT1A1*28 (= Promotor Polimórfico = TA7 = GILBERT SÍNDROME GENÓTIPO!): PM: ↓Conjugação Bilirr. (= Gilbert = Icterícia Indireta Benigna) + ↑Toxicidade Irinotecano (↑Diarreia + Neutropenia!) FDA: Alerta Risco Em Pacientes Homozigotos *28/*28!
IMPLEMENTAÇÃO CLÍNICA: FARMACOGENÔMICA PRÁTICA (= PGKB = PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGE BASE!): CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium!): Diretrizes Dose Específicas! PharmGKB: Banco Dados Variante-Fármaco! FDA TABLE: > 300 Fármacos Com Info PGX No Rótulo! PAINEL PGX (= Painéis Multivariante): Teste Único → CYP2D6+CYP2C9+CYP2C19+CYP3A4/5+HLA-B+TPMT+DPYD = Uma Vez Para Sempre! PREEMPTIVE TESTING = Antes Precisar (= Medicamento No Futuro = Já Sabemos PGX!) ```
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## Referências
1. Mallal S, et al. "HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir (PREDICT-1)." *N Engl J Med.* 2008;358(6):568–579. 2. Simon T, et al. "Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events (TRITON-TIMI 38 subset)." *N Engl J Med.* 2009;360(4):363–375. 3. Phillips EJ, et al. "Pharmacogenetics of drug hypersensitivity." *Pharmacogenomics.* 2011;12(8):1177–1191. 4. Relling MV, Evans WE. "Pharmacogenomics in the clinic." *Nature.* 2015;526(7573):343–350. 5. Amstutz U, et al. "DPYD and fluoropyrimidine toxicity: a systematic review and meta-analysis." *Pharmacogenomics J.* 2011;11(6):379–393.