Estrogênio e Menopausa: Receptores ERα/ERβ, TH e os Estudos WHI e KEEPS

Estrogênios: A Família Hormonal

Os Três Estrogênios

Estrogênios = hormônios esteroidais C18 com anel A aromático:

• 17β-Estradiol (E2): Estrogênio mais potente e biologicamente ativo; produzido pelos ovários na pré-menopausa
• Estrona (E1): Menos potente; predomina na pós-menopausa (produção periférica via aromatase no tecido adiposo)
• Estriol (E3): Menos potente; produzido principalmente durante a gravidez pela placenta

Aromatase (CYP19A1):

• Enzima que converte androgênios em estrogênios
• Localização: Ovário (principal em pré-menopausa), Tecido Adiposo (principal em pós-menopausa), Osso, Cérebro, Mama
• Androstenediona → E1 (aromatase periférica); Testosterona → E2 (aromatase gonadal)
• Em obesos: Mais tecido adiposo → mais aromatase → mais estrogênio (mas E1 periférico)

Em Homens:

• 20% do E2 masculino produzido pelos testículos
• 80% por aromatização de testosterona no tecido adiposo, osso, cérebro
• E2 em homens: Essencial para libido, saúde óssea, saúde cardiovascular, fertilidade (espermatogênese)

---

Receptores de Estrogênio

ERα vs. ERβ

ERα (ESR1):

• Clonado em 1986 (Jensen, Nobel)
• Expressão alta: Útero, mama (glândula mamária), fígado, hipotálamo, hipófise, osso
• Funções: Proliferação endometrial, desenvolvimento mamário, regulação de LH (feedback negativo), anabolismo ósseo
• Relevância clínica: Câncer de mama (ER+, ~70% dos cânceres de mama) — alvo de tamoxifeno e inibidores de aromatase

ERβ (ESR2):

• Clonado em 1996 (Kuiper, Gustafsson)
• Expressão alta: Ovário, pulmão, próstata masculina, SNC (hipocampo, cerebelo), sistema imune
• Funções: Anti-proliferativo (opõe ERα em mama), neuroprotetor, anti-inflamatório
• "Anti-estrogenic": ERβ pode inibir ações de ERα em alguns tecidos (mama, útero)
• Relevância: Fitoestrogênios (como genisteína da soja) têm preferência por ERβ

Mecanismo de ação genômico:

• E2 → difunde para núcleo → liga ERα ou ERβ
• Dímero ER + E2 → liga ERE (Estrogen Response Element) no DNA → recruta coativadores (SRC-1, GRIP1, CBP/p300) → transcrição de genes
• Resposta diferente de ERα vs. ERβ em um mesmo ERE:

- ERα: Ativa transcrição - ERβ: Pode inibir (depende do promotor e coativadores presentes)

---

Menopausa

A Transição Hormonal

Menopausa: Última menstruação confirmada após 12 meses de amenorreia (média ~51 anos no Brasil/EUA)

Perimenopáunica (2-5 anos antes da menopausa):

• Variabilidade dos ciclos, picos e quedas de E2
• Sintomas podem começar aqui

Pós-menopausa = após a menopausa:

• Ovários cessam produção de E2
• E1 (estrona) torna-se o estrogênio dominante (periférico via aromatase/adipose)
• FSH e LH sobem dramaticamente (sem feedback negativo)

Sintomas de hipoestrogenismo:

• Sintomas vasomotores: Ondas de calor (hot flashes), sudorese noturna — 75-80% das mulheres
• Sintomas genitourinários: Ressecamento vaginal, dispareunia, urgência urinária, ITU recorrente
• Efeitos cognitivos: Problemas de memória, fog cognitivo (transitório em maioria)
• Efeitos músculo-esqueléticos: Dores articulares, aceleração de perda óssea
• Efeitos cardiovasculares: Perda do efeito protetor do E2 no endotélio

---

WHI Trial: A Tempestade

O Estudo Que Mudou a Medicina (Para Melhor E Para Pior)

WHI (Women's Health Initiative, Rossouw JE, JAMA, 2002):

• Maior RCT de TH para prevenção primária em mulheres pós-menopausa
• 16.608 mulheres (50-79 anos, média 63 anos), E conjugado (CEE 0,625mg/dia) + Progestina (MPA 2,5mg/dia) vs. placebo
• Terminado precocemente (2002, após 5,2 anos) devido ao:

- Mais câncer de mama invasivo (+26%, RR 1,26) - Mais DCV global (+22%) - Mais trombose venosa profunda (+111%) - Mais AVC (+41%) - Mas: Menos câncer colorretal (-37%) e menos fraturas (-23%)

O que deu errado com a interpretação do WHI:

• Idade das mulheres: Média de 63 anos — muitas tinham mais de 10 anos de menopausa (além da "janela de oportunidade")
• Progestina sintética (MPA): Não é o mesmo que progesterona natural (bioidêntica)
• Via oral de estrógeno: Estrógeno oral → passagem hepática → mais fatores pró-coagulantes (fatores VIII, IX, fibrinogênio)
• Estrogênio conjugado de égua: Não é idêntico ao E2 humano

Consequência: Precipitou abandono em massa de TH por médicos e pacientes → aumento de fraturas de quadril e possivelmente mais mortalidade

---

KEEPS Trial e a Janela de Oportunidade

KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study, Harman SM, 2014):

• 727 mulheres de 42-58 anos, 6-36 meses pós-menopausa (vs. 63 anos no WHI)
• Braços: E transdérmico (patch 50µg/dia) + P micronizada oral; CEE oral + MPA; Placebo
• Resultado: Sem diferença em progressão de aterosclerose (espessura íntima-média carotídea)
• Mas: Menos hot flashes, menos sintomas depressivos, menos síndrome metabólica no grupo ativo

Hipótese da Janela de Oportunidade ("Timing Hypothesis"):

• TH iniciada nos primeiros 5-10 anos da menopausa (janela) = proteção cardiovascular
• TH iniciada após >10 anos = sem benefício ou dano cardiovascular (placa ateromatosa já consolidada)
• Mecanismo: E2 protege o endotélio jovem; em endotélio já com placa, E2 pode desestabilizar a placa

---

SERMs

Tamoxifeno e Raloxifeno

SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators):

• Competem com E2 por ER, mas têm atividade agonista/antagonista dependente do tecido

| Agente | Mama | Útero | Osso | Coração | Uso | |-------|------|-------|------|---------|-----| | Tamoxifeno | Antagonista | Agonista | Agonista parcial | Neutro | Câncer mama ER+ | | Raloxifeno | Antagonista | Antagonista | Agonista | Benéfico | Osteoporose pós-menopausa | | Ospemifena | Neutro | Neutro | Agonista | ? | Dispareunia menopáusica |

---

Referências

1. Rossouw JE, et al. "Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women." *JAMA.* 2002;288(3):321–333.
2. Harman SM, et al. "Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial." *Ann Intern Med.* 2014;161(4):249–260.
3. Kuiper GG, et al. "Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary." *Proc Natl Acad Sci USA.* 1996;93(12):5925–5930.
4. Manson JE, et al. "Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials." *JAMA.* 2013;310(13):1353–1368.
5. Mendelsohn ME, Karas RH. "The protective effects of estrogen on the cardiovascular system." *N Engl J Med.* 1999;340(23):1801–1811.
6. Studd J. "Ten reasons to be happy about hormone replacement therapy: a guide for patients." *Menopause Int.* 2010;16(1):44–46.