## Fisiopatologia e Diagnóstico da EM
``` ESCLEROSE MÚLTIPLA (EM = MULTIPLE SCLEROSIS!): EPIDEMIOLOGIA: 2.8 Milhões Global; Mulheres:Homens = 3:1! FATORES RISCO: HLA-DRB1*15:01 (= RISCO GENÉTICO #1!); ↓VitD (< 30 nmol/L = ↑2x!); EBV (Epstein-Barr = RISCO 32X! = Hipótese Molecular Mimicry!) ; Tabagismo ↑1.5X! DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA: ↑Longe Equador (Latitude + ↓Sol = ↓VitD!)
FISIOPATOLOGIA (EM = DOENÇA Th1/Th17!): GATILHO: Ag Mielina (MBP, MOG, PLP!) Apresentado Por MHC-II A CD4+ T Cells POLARIZAÇÃO: Th1 (IL-12 → IFN-γ!) + Th17 (IL-23 → IL-17!) → Células Inflamatórias Ativas! MIGRAÇÃO SNC: CD4+ Liga α4β1-Integrina (VLA-4!) Com VCAM-1 Endotélio → Barreira Hematoencefálica! (= BLOQUEIO NATALIZUMABE: Anti-α4-Integrina Impede Linfócitos De Entrar SNC!) LESÃO PLACA: CD4+ + Macrófagos → Inflamação + DESMIELINIZAÇÃO (Bainha Mielina Destruída!) Axônio PRESERVADO Inicial → Remielinização Possível → Recuperação Clínica! Axônio LESADO (Progressão) → Incapacidade Permanente! POTENCIAL AÇÃO: Bainha Mielina = Isolante = Condução Saltatória (Nodo-Nodo)! Desmielinização → Condução Lenta OU Bloqueio! → Sintomas!
FORMAS CLÍNICAS: RRMS (= RECIDIVANTE-REMITENTE = 85%!): Surtos (= Recidivas!) = Sintomas Novos > 24H (NÃO Febril!) + Remissão! Entre Surtos: NÃO Piora! (Vs Progressiva) SPMS (= PROGRESSIVA SECUNDÁRIA): Ex-RRMS Que Perdeu Capacidade Remissão! PPMS (= PROGRESSIVA PRIMÁRIA = 15%!): Piora CONSTANTE Desde Início SEM Surtos! = Pior Prognóstico! Mais Frequente: Homens = 40A+! Medula Espinhal!
CRITÉRIOS McDONALD 2017 (= DIAGNÓSTICO EM!): NECESSÁRIO: 2 CRITÉRIOS = DIS + DIT! DIS (DISSEMINAÇÃO NO ESPAÇO = 2+ REGIÕES!): PERIVENTRICULAR: ≥ 3 Lesões T2 Periventriculares ("Fingers Of Dawson"!) CORTICAL-JUXTACORTICAL: ≥ 1 Lesão INFRATENTORIAL: ≥ 1 Lesão (Cerebelo/Tronco!) MEDULA ESPINHAL: ≥ 1 Lesão DIT (DISSEMINAÇÃO NO TEMPO = 2+ MOMENTOS!): ≥ 2 Surtos Com DIS! OU: 1 Surto + Lesão GADOLÍNIO+ SIMULTÂNEA Com Lesão T2 Não-Contrastante! (= 2 Idades!) OU: Nova Lesão T2/Gd+ Em Follow-Up MRI! CARACTERÍSTICAS MRI EM: T2 FLAIR: Hiperintenso! "Fingerlike Dawson" (Periventricular! Perpendicular Corpo Caloso) Ovoid! Periventricular! Infratentorial! Medular (≤ 2 Seg Vertebrais!) Gd+ (T1 + Contraste): Lesão ATIVA (Quebra BHE!) = Anel/Nódulo = ATUAL SURTO! T1 "BURACOS NEGROS": Axônios PERDIDOS = PERMANENTE = Prognóstico Ruim! LCR (PUNÇÃO LOMBAR): BANDAS OLIGOCLONAIS IgG (BOC) = Posit Em 95% EM! (= 2+ Bandas Específicas CSF > Soro!) ↑ÍNDICE IgG (IgG/Albumina CSF / IgG/Albumina Soro!) > 0.7! Cells NORMAL OU Leve Pleocitose (< 50 Mono!) = Não Diagnóstico Isolado = Suporte! SÍNDROMES CLÍNICAS TÍPICAS: NEURITE ÓPTICA (NO = MAIS FREQ 1ª MANIFESTAÇÃO!): Perda Visão Monocular! + DOR Movimento Ocular! + Disco Pálido (Atrofia) MRI: Nervo Óptico Gd+! Comprimento > 10mm = EM vs NMOSD! MIELITE TRANSVERSA: Paraplegia/Paraparesia + Banda Sensitiva! + Bexiga Neurogênica! EM: PARCIAL (< 2 Seg Vertebrais!) vs NMOSD: LONGITUDINAL EXTENSA > 3 Seg! SÍND. TRONCO: Oftalmoplegia Internuclear (OIN = PATOGNOMÔNICA EM! = Adução Lenta + Nistagmo!) Vertigem + Diplopia + Disartria! ```
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## Tratamento: DMTs
``` TRATAMENTO DOS SURTOS: METILPREDNISOLONA 1g/dia IV × 3-5 DIAS (= "PULSOTERAPIA!"): ↓Duração Do Surto (NÃO Muda Desfecho Longo Prazo!) Indicado: Surto Com Déficit Funcional! NÃO INDICADO: Déficit Mínimo OU Sensitivo Puro Leve! PLASMAFÈRESE (IgG!): Surto GRAVE Refratário a Corticoide! (5-7 Sessões)
DMTs (DISEASE-MODIFYING THERAPIES = MODIFICADORES DA DOENÇA): 1ª LINHA (= LEVE-MODERADO): INTERFERON-β (IFN-β = Avonex/Rebif/Betaseron/Extavia): MECANISMO: ↓IFN-γ (Th1!) + ↓MMPs + ↑IL-10 (Anti-Inflamatório!) + Estabiliza BHE! EFICÁCIA: ↓RECIDIVAS 30%! ↓Progressão MRI! EFEITO ADVERSO: Síndrome Gripal (1ª Injeção! = Pré-Medicar Com AAS!) + Depressão + ↑Enzimas POSOLOGIA: SC ou IM (Varia Por Produto!) GLATIRÂMER ACETATO (= COPAXONE = Polipeptídeo Sintético!): MECANISMO: Mimicry Com MBP → Induz Th2/Treg → ↓Atividade Th1! (Imunodesvio!) EFICÁCIA: ↓Recidivas 29%! Similar IFN! EFEITO ADVERSO: Reação Local Injeção! Lipodistrofia! (Sem Sistêmico Grave!) TERIFLUNOMIDA (AUBAGIO = 14mg VO QD): ↓DIHIDROOROTATO DESIDROGENASE → ↓Síntese Pirimidinas → ↓Proliferação Linfócitos! TEMSO: ↓Recidivas 36%! TERATOGÊNICA! Washout Com Colestiramina! DIMETIL FUMARATO (TECFIDERA = 240mg VO BID): Ativa Nrf2 → ↑Antioxidante (HO-1!) + ↓NF-κB (Anti-Inflamatório!) DEFINE: ↓Recidivas 49%! ↓Progressão Incapacidade 38%! ADVERSO: Flushing (Tomar Com Comida OU AAS 325mg!); Linfopenia! (Monitorar!)
2ª LINHA (= ATIVO-MODERADO A GRAVE): NATALIZUMABE (TYSABRI = 300mg IV Q4W!): MECANISMO: Anti-α4-Integrina (VLA-4) → ↓Linfócitos Cruzam BHE = ↓Inflamação SNC! AFFIRM 2006 (NEJM): ↓Recidivas 68%!! ↓Progressão Incapacidade 42%! (2A) RISCO PRINCIPAL = LMP (= LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA!): JC VÍRUS (Reativação No SNC Imunossuprimido!) ESTRATIFICAÇÃO: Anti-JC Anticorpo + Índice + Duração Uso! Anti-JC Ab NEG = BAIXO RISCO! Anti-JC Ab POS + Índice > 1.5 + > 2 ANOS = ALTO RISCO (1:500!) EFEITO DO REBOTE (SE PARAR NATALIZUMABE = PIOR QUE ANTES!) OCRELIZUMABE (OCREVUS = 600mg IV Q6M!): MECANISMO: Anti-CD20 Monoclonal → ↓LINFÓCITOS B → ↓Produção Anticorpos + ↓ Apresentação Ag! OPERA I + II 2017 (NEJM): ↓Recidivas 47%! ↓Lesões Gd+ 95%! ↓Progressão 40%! (2A RRMS) ORATORIO 2016: PPMS! (= ÚNICO APROVADO FDA PARA PROGRESSIVA PRIMÁRIA!) ↓Progressão Incapacidade 3M: 32.9% vs 39.3%! P=0.03! ADVERSO: Infusão Reação (Pré-Medicar Corticoide+Anti-H1!); ↑Infecções (VHB Reativar!) FINGOLIMODE (GILENYA = 0.5mg VO QD = 1º ORAL 2ª LINHA!): MECANISMO: Agonista S1P Receptor (Funcional Antagonista!) → Retém Linfócitos No Linfonodo → ↓Tráfico SNC! FREEDOMS 2010: ↓Recidivas 54%! ↓Lesões MRI! ADVERSO: Bradicardia 1ª Dose (Monitorar 6H!); Macular Edema! (Oftalmo 3-4M!); ↑HAS; ↑Infecções VZV! SIPONIMODE (MAYZENT = S1P1/5 Seletivo!) = ↓Efeitos Cardíacos Vs Fingolimod: EXPAND: SPMS! ↓Progressão 21%! OFATUMUMABE (KESIMPTA SC QM = Anti-CD20 Sc!): ASCLEPIOS I+II: ↓Recidivas 51%! (Vs Teriflunomida)
ALTA EFICÁCIA (= ALTAMENTE ATIVO/REFRATÁRIO): ALEMTUZUMABE (LEMTRADA = Anti-CD52 = ↓TODOS Linfócitos!): CARE-MS I/II: ↓Recidivas 49-55% vs IFN! ADVERSO GRAVE: Reações Infusão + Tireoidite Autoimune (40%!) + Púrpura ITP! = MUITO MONITORADO! CLADRIBINA (MAVENCLAD = VO = Análogo Adenosina = ↓Linfócitos B+T!): CLARITY ↓Recidivas 58%! HSCT (TRANSPLANTE HEMATOPOIÉTICO!) = Experimental Para EM Agressiva Refratária! ```
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## Referências
1. Polman CH, et al. "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria." *Ann Neurol.* 2011;69(2):292–302. 2. Polman CH, et al. "A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis (AFFIRM)." *N Engl J Med.* 2006;354(9):899–910. 3. Hauser SL, et al. "Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (OPERA I and II)." *N Engl J Med.* 2017;376(3):221–234. 4. Kappos L, et al. "A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis (FREEDOMS)." *N Engl J Med.* 2010;362(5):387–401. 5. Gold R, et al. "Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis (DEFINE)." *N Engl J Med.* 2012;367(12):1098–1107.