Epigenômica: A Regulação Acima do DNA
O Código das Histonas
O Nucleossomo (Unidade Fundamental): ``` ~147pb de DNA + Octâmero de Histonas (H2A×2 + H2B×2 + H3×2 + H4×2) Caudas N-Terminais das Histonas → Expostas → Sujeitas a Modificações
CÓDIGO DE HISTONAS: H3K4me3 = Promotor Ativo ("Active Promoter Mark") H3K4me1 = Enhancer Ativo/Poised H3K27ac = Enhancer/Promotor Ativo H3K36me3 = Corpo do Gene Ativo (Transcrito) H3K9ac = Promotor Ativo H3K9me3 = Heterocromatina Constitutiva (REPRESSIVO) H3K27me3 = Heterocromatina Facultativa - Polycomb (REPRESSIVO) H2AK119ub1 = PRC1 (REPRESSIVO) H2BK120ub1 = Ativo (Co-ativa H3K4me3) γH2AX = DSBs (Reparo de DNA) ```
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Acetilação e HDAC: O Interruptor
Writers (HATs): CBP/p300, GCN5, PCAF, TIP60 ``` Lisina + Acetil-CoA → ε-N-Acetil-Lisina = Neutraliza Carga Positiva → Cromatina Abre → Transcrição ```
Erasers (HDACs): 4 Classes ``` Classe I (HDAC1/2/3/8): Nuclear, Zn²⁺-Dep → Complexos NuRD, Sin3, CoREST Classe II (HDAC4-10): Nuclear↔Citoplasma Classe III (Sirtuinas SIRT1-7): NAD⁺-Dependente HDACs = Silêncio Gene ```
Inibidores de HDAC (Aprovados FDA):
- Vorinostat (2006, CTCL): Pan-HDAC ORR ~30%
- Romidepsina (CTCL + PTCL)
- Panobinostat (Mieloma Múltiplo em combinação)
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Metilação de DNA
As Enzimas DNMT: ``` DNMT1 (Mantenedora): No Garfo de Replicação → Liga DNA Hemimetilado → Metila Fita Filha → Herança da Metilação
DNMT3A + DNMT3B (De Novo): Estabelecem Novos Padrões (Desenvolvimento + Diferenciação)
5-Metilcitosina (5mC) em CpG → Silenciamento (Via MBD Proteins + HDACs) ```
Ciclo de Demethylação TET: ``` 5mC → TET1/2/3 (αKG+Fe²⁺+O₂) → 5hmC → 5fC → 5caC → BER → Citosina TET2 Mutado em ~20% LMA → Hipemetilação Oncogênica IDH1/2 Mut (LMA, Glioma) → 2-HG → Inibe TET2 → Hipemetilação ```
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Polycomb e Trithorax: Repressão vs. Ativação
PRC2 (Repressor via H3K27me3): ``` EZH2 (Catalítico) + SUZ12 + EED + RbAp46/48 → Trimetilação de H3K27 → Recruta PRC1 → Compacta Cromatina
EZH2 GOF Mut (Y641 em DLBCL) → Mais H3K27me3 → Silencia TSGs Tazemetostat (FDA 2020): Inibe EZH2 → Linfoma Folicular EZH2-Mut (ORR 69%) ```
TrxG (Ativador via H3K4me3): ``` MLL1-4 (KMT2A-D) → H3K4me3 em Promotores MLL1-AF4/AF9 Fusões (t(11q23), LLA/LMA Pediátrica) → Aberrante ```
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Epigenética no Câncer
Alterações Comuns: ``` Hipometilação Global: Instabilidade Genômica + Ativa Oncogenes Hipermetilação de CGIs de TSGs: Silencia p16/CDKN2A, MLH1, BRCA1, VHL EZH2 Amplificado/GOF: Mais H3K27me3 em Linfomas/Próstata/Mama IDH1/2 Mut: 2-HG → Inibe TET + JMJD → Hipemetilação Global DNMT3A Mut (LMA): Silencia Genes de Diferenciação ```
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Referências
- Allis CD, Jenuwein T. "The molecular hallmarks of epigenetic control." *Nat Rev Genet.* 2016;17(8):487–500.
- Baylin SB, Jones PA. "Epigenetic determinants of cancer." *Cold Spring Harb Perspect Biol.* 2016;8(9):a019505.
- Margueron R, Reinberg D. "The Polycomb complex PRC2 and its mark in life." *Nature.* 2011;469(7330):343–349.
- Tahiliani M, et al. "Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1." *Science.* 2009;324(5929):930–935.
- Morschhauser F, et al. "Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial." *Lancet Oncol.* 2020;21(11):1433–1442.
- Feinberg AP, Koldobskiy MA, Göndör A. "Epigenetic modulators, modifiers and mediators in cancer aetiology and progression." *Nat Rev Genet.* 2016;17(5):284–299.