Epigenética: O Segundo Genoma
O Que é Cromatina e Como É Regulada
Nucleossoma — A Unidade Fundamental: ``` DNA (147bp) Envolto em: Octâmero de Histonas = 2× H2A + 2× H2B + 2× H3 + 2× H4 + H1 (Histona Linker, Compacta Entre Nucleossomas) + Caudas N-Terminais (8-35 Residuos, Expostos) = Modificados ```
Estado da Cromatina:
- Eucromatina (Aberta): Histonas Acetiladas, H3K4me3 → Transcrição Ativa
- Heterocromatina (Fechada): Histonas Desacetiladas, H3K27me3 / H3K9me3 → Silenciada
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Metilação de DNA: O Silenciador Hereditário
DNMTs (DNA Methyltransferases): ``` DNMT1 (Maintenance): CpG Hemimetilado (Após Replicação) → Metila Fita Filha → Herança Epigenética Associada com PCNA → Age no Fork de Replicação
DNMT3A + DNMT3B (De Novo): Estabelecem Metilação em Embriões + Células Germinativas + Diferenciação DNMT3A Mut = Leucemia Mieloide Aguda (Mais Mutação em LMA, ~18%)
DNMT3L: Estimulador de DNMT3A/3B (Sem Atividade Catalítica Própria) ```
Leitura de 5mC:
- MeCP2, MBD1/2/3 → Reconhecem 5mC → Recrutam HDAC + Co-Repressores → Silenciamento
Desmetilação Ativa (Via TET): ``` TET1/2/3 (αKG-Dependente, Dioxigenases): 5mC → 5hmC → 5fC → 5caC → BER → Citosina
2-Hidroxiglutarato (2-HG, de IDH1/IDH2 Mutados): Bloqueia TET (Antagoniza αKG) → Menos Desmetilação → Hipermetilação Global (LMA, Glioma) ```
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Modificações de Histonas: O "Código"
Acetilação (HATs → Eucromatina): ``` HATs (Acetyltransferases): CBP/p300, GCN5 (SAGA Complexo), PCAF, TAF1 Acetilam Lys (K): Lys-NH₃⁺ + Acetil-CoA → Lys-NHCOCH₃ (Neutro) → Menos Interação Com DNA → Cromatina Aberta
Reconhecida por Bromodomínios: BRD4 Liga H3K27ac → Recruta P-TEFb → RNA Pol II Elongação ```
Desacetilação (HDACs → Heterocromatina): ``` HDACs (Classes I-IV): Remove Acetil → Lys+ Carregada → Liga DNA → Cromatina Fecha Class III (Sirtuínas, SIRT1-7): NAD⁺-Dependentes (Sensor Metabólico) SIRT1: Desacetila p53 + FOXO + H3K9 → Promove Reparação + Longevidade ```
Metilação de Histonas (KMTs/HMTs): | Mark | Enzima | Efeito | |---|---|---| | H3K4me3 | SETD7, MLL (KMT2A) | Promotores Ativos | | H3K27me3 | EZH2 (PRC2) | Silenciamento Polycomb | | H3K9me3 | G9a/EHMT2, SUV39H | Heterocromatina | | H3K36me3 | SETD2 | Elongação Ativa |
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Epigenética no Câncer
Hipermetilação Aberrante de Supressores Tumorais: ``` MLH1 (MMR) → Metilado em ~20% CCR → Instabilidade Microssatélites (MSI-H) CDKN2A (p16) → Metilado em NSCLC, GBM, Mama → Menos Controle CDK4/6 BRCA1 → Metilado em 10-15% Mama Esporádica CDH1 (E-Caderina) → Metilado em Câncer Gástrico Difuso/Lobular Mama → Mais Invasão ```
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Fármacos Epigenéticos Aprovados
Inibidores de DNMT (Hipometilantes):
- Azacitidina (Vidaza): Incorpora em DNA/RNA → Liga DNMT → Degrada → Desmetila; MDS, LMA
- Decitabina (Dacogen): Só DNA → Mais Potente que Azacitidina em Desmetilação; MDS, LMA
Inibidores de HDAC:
- Vorinostato (Zolinza): Pan-HDAC Inibidor; Linfoma T Cutâneo (CTCL)
- Romidepsina (Istodax): HDAC I; CTCL + PTCL
- Panobinostato (Farydak): Pan-HDAC; Mieloma Múltiplo (+ Bortezomibe + Dexametasona)
Inibidores de EZH2 (H3K27me3):
- Tazemetostat (Tazverik): LNH Folicular EZH2-Mutado Y646N/H/C/S (FDA 2020): ORR 69%
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Referências
- Jones PA, Baylin SB. "The epigenomics of cancer." *Cell.* 2007;128(4):683–692.
- Allis CD, Jenuwein T. "The molecular hallmarks of epigenetic control." *Nat Rev Genet.* 2016;17(8):487–500.
- Yen KE, et al. "Cancer-associated IDH mutations: biomarker and therapeutic opportunities." *Oncogene.* 2010;29(49):6409–6417.
- Baylin SB, Jones PA. "A decade of exploring the cancer epigenome — biological and translational implications." *Nat Rev Cancer.* 2011;11(10):726–734.
- Daigle SR, et al. "Selective killing of mixed lineage leukemia cells by a potent small-molecule DOT1L inhibitor." *Cancer Cell.* 2011;20(1):53–65.
- Fenaux P, et al. "Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes." *Lancet Oncol.* 2009;10(3):223–232.