## Pâncreas Endócrino: Insulina e Glucagon
### Ilhotas de Langerhans e Síntese Hormonal
``` ILHOTAS DE LANGERHANS (PÂNCREAS ENDÓCRINO!): DISTRIBUIÇÃO: 1-2% Da Massa Pancreática Total (~1.000.000 Ilhotas No Adulto) CÉLULAS: CÉLULAS β (Beta = 70%): Insulina + Amilina (= IAPP = Amilin = Co-Secretada!) No CENTRO Da Ilhota! CÉLULAS α (Alfa = 20%): Glucagon (Oposto Insulina!) Na PERIFERIA Da Ilhota CÉLULAS δ (Delta = 10%): Somatostatina (= INIBE Ambos α E β Local!) CÉLULAS PP (F = 5%): Polipeptídeo Pancreático
SÍNTESE INSULINA (PROCESSAMENTO PROTEOLÍTICO): PRE-PROINSULINA (110 aa = Completa Com Peptídeo Sinal): → Peptídeo Sinal Clivado Em RER → PROINSULINA (86 aa) PROINSULINA (Cadeia A + Cadeia B + PEPTÍDEO C): = Dobra Em Forma 3D Específica (Pontes Dissulfeto!) → Grânulos Secretores → Prótease Clivam Peptídeo C: INSULINA (Madura = 51 aa = Cadeia A 21aa + Cadeia B 30aa) + PEPTÍDEO C (31aa)! = São Co-Secretados Em Quantidades EQUIMOLARES! PEPTÍDEO C (= "Connecting Peptide"): = MARCADOR DE SECREÇÃO ENDÓGENA DE INSULINA! Ausente Em: Hipoglicemia Por INSULINA EXÓGENA (Injetada Não Tem C-Pep!) Presente Em: Insulinoma (↑↑Peptídeo C!) + Hipoglicemia Factícia Por Sulfon.→ ↑C-Pep Meia-Vida Mais Longa = Mais Estável Que Insulina
SECREÇÃO INSULINA (GSIS = GLUCOSE-STIMULATED INSULIN SECRETION): PASSO 1: Glicose Entra Célula β Via GLUT2 (Baixa Afinidade, Alto Kapacidade = Sensor!) PASSO 2: Glucoquinase (= Hexoquinase IV = SENSOR GLICOSE!) Fosforila Glicose → G-6-P = Glucoquinase = PASSO LIMITANTE = "SENSOR DE GLICOSE" (Km Alto = Linear Resposta!) PASSO 3: Glicólise + TCA + CTE → ↑↑ Razão ATP/ADP! PASSO 4: KATP (Canal K+ ATP-SENSÍVEL) FECHA! (ATP Inibe Canal!) → DESPOLARIZAÇÃO DA MEMBRANA (K+ Não Sai Mais = Acúmula = ↑ Potencial) PASSO 5: Canais Ca²+ Voltagem-Dependentes (Cav1.2 = L-Tipo!) ABREM! → Ca²+ Entra → ↑[Ca²+] Intracelular PASSO 6: Ca²+ → EXOCITOSE GRÂNULOS DE INSULINA → Insulina + Peptídeo C No Plasma!
POTENCIALIZAÇÃO INCRETÍNICA (GLP-1 + GIP): GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1): L-Células Do Íleo/Cólon → Após Refeição! GLP-1R (Gs-GPCR) Em Célula β → ↑cAMP → PKA → Potencializa Exocitose! = INCREMENTA SECREÇÃO 50-70%! (= POR ISSO MESMA DOSE IV GLICOSE = MENOS INSULINA Que Oral!) T½ = 2 min (DPP-4 Degrada Rapidamente!) = BASE PARA: Sitagliptina (DPP-4i), Semaglutida (GLP-1RA) GIP (GIP = Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide): K-Células Duodeno Também Potencializa (Mas Menos Claro Efeito Terapêutico) TIRZEPATIDA: Agonista DUPLO GIP+GLP-1!
AÇÃO INSULINA (RECEPTOR TIROSINA QUINASE = RTK!): RECEPTOR INSULINA (IR = HETEROTETRÂMERO α₂β₂ = Pré-Dimerizado!): Insulina Liga Subunidades α (Extracelular) → Ativa Subunidades β (Intracelular = RTK!) β-subunidades Auto-Fosforilam Em Tyr (Y1158/Y1162/Y1163!) → Ativação Plena! VIA PI3K-AKT (METABÓLICA!): IR → IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1) Fosforilado Em Tyr → PI3K (P85+P110) → PIP3 (De PIP2!) → PDK1 → AKT (Ser/Thr Quinase!) → Ações Metabólicas! AKT → GLUT4 Vesículas → TRANSLOCAÇÃO Para Membrana! → ↑UPTAKE GLICOSE MUSCULAR/ADIPOSO! AKT → GSK-3 INIBIDO → ↑SÍNTESE GLICOGÊNIO (Glicogênio Sintase Ativa)! AKT → FOXO1 INIBIDO → ↓GLUCONEOGÊNESE HEPÁTICA! AKT → mTOR → ↑Síntese Proteica VIA MAPK (CRESCIMENTO/PROLIFERAÇÃO): IR → Grb2-SOS → RAS → RAF → MEK → ERK → Genes Crescimento = MENOS Importante Para Metabolismo, Mais Para Crescimento
GLUT4 (ÚNICO INSULINA-DEPENDENTE!): GLUT1: Eritrócitos, Cérebro, Placenta (Independente Insulina) GLUT2: Hepatócito, Célula β, Intestino (Independente = Sensor!) GLUT3: Neurônios (Alta Afinidade, Independente = Cérebro Sempre Captando!) GLUT4: MÚSCULO ESQUELÉTICO + CARDÍACO + TECIDO ADIPOSO = INSULINA-DEPENDENTE! = Por Isso Resistência Insulina → Não Transloca GLUT4 → ↑Glicose Sérica! ```
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## Diabetes Mellitus: DM1 e DM2
``` DM1 (DIABETES MELLITUS TIPO 1 = AUTOIMUNE!): EPIDEMIOLOGIA: Início Infância/Adolescência (Mas Pode Ser Adulto = LADA!) Prevalência = 5-10% De Todos Diabetes PATOGÊNESE: PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA: HLA-DR3 + HLA-DR4 (Classe II!) = ↑↑ Risco! GATILHO AMBIENTAL: Enterovírus (Coxsackievirus B4!), Glúten (Microbioma?), Baixo VitD? AUTO-ANTICORPOS (Diagnóstico E Preditivos): Anti-GAD65 (Ácido Glutâmico Descarboxilase) = Mais Sensível! Anti-IA-2 (Insulinoma-Associado Antígeno 2) Anti-ZnT8 (Zinc Transporter 8) Anti-IAA (Insulina Auto-Anticorpo) = Mais Específico Em Crianças < 2 Anos! DESTRUIÇÃO β: Insulite = Infiltrado Linfocitário (CD8+ Principalmente!) → Necrose β! QUANDO SINTOMÁTICO = 80-90% CÉLULAS β JÁ DESTRUÍDAS! INSULINA = SEMPRE NECESSÁRIA (Sem Produção Endógena!) = DIFERENÇA DM1 vs DM2 AMILINA (PRAMLINTIDA = ANÁLOGO SINTÉTICO): Co-Secretada Com Insulina. Inibe Glucagon Pós-Prandial + Esvaziamento Gástrico Lento = Adjunto Insulina Para ↓Pós-Prandial
DM2 (DIABETES MELLITUS TIPO 2 = RESISTÊNCIA + DISFUNÇÃO β): EPIDEMIOLOGIA: 90-95% De Todos DM! Adultos (Mas Crescente Em Jovens/Obesidade!) FISIOPATOLOGIA (OCTETO OMINOSO = DeFronzo): 1. MÚSCULO: ↓GLUT4 Translocação → ↓Uptake Glicose Pós-Prandial 2. FÍGADO: ↓Supressão Gluconeogênese Por Insulina → ↑Produção Hepática Glicose! 3. CÉLULA β: Disfunção Progressiva (Início = ↑Compensação, Depois = Falência!) 4. CÉLULA α: ↑↑ GLUCAGON (Paradoxo! = Não Suprime = ↑HGP!) = FUNDAMENTAL! 5. RIM: ↑Reabsorção Glicose Via SGLT2 (Threshold Renal ↑ Em DM2!) 6. CÉREBRO: Resistência Insulina Cerebral → ↓Supressão Apetite 7. SISTEMA INCRETÍNICO: ↓GLP-1 Resposta + ↓GIP Resposta 8. GORDURA: ↑Lipólise (Insulina NÃO Suprime) → ↑FFAs → Lipotoxicidade → Piora Resistência! RESISTÊNCIA À INSULINA (MECANISMO): Obesidade → Inflamação Crónica (TNF-α, IL-6, FFAs!) → Ativa Serina Quinases! SERINA QUINASES (IKK-β, JNK) Fosforilam IRS-1 Em SERINA (NÃO Tirosina!) = IRS-1 Fosforilado Em Ser BLOQUEIA Sinalização! (NÃO Ativa PI3K) = ↓GLUT4 Translocação → Resistência!
DIAGNÓSTICO DM (ADA CRITERIA): GLICEMIA JEJUM ≥ 126 mg/dL (x2!) OU GLICEMIA 2H APÓS TTOG (75g) ≥ 200 mg/dL OU HbA1c ≥ 6.5% (2 Amostras Em Dias Diferentes) OU GLICEMIA ALEATÓRIA ≥ 200 + Sintomas (POLIÚRIA/POLIDIPSIA/PERDA PESO!) HbA1c: Hemoglobina Glicada = Reflete Glicemia MÉDIA 2-3 Meses! (T½ Eritrócito 120d) 7% = Meta Geral (ADA); < 6.5% Para Jovens Sem Hipoglicemia; 7.5-8% Para Idosos! NÃO Usar Em: Hemoglobinopatias, Anemia Hemolítica, Gravidez (= USAR FRUTOSALAMINA)
EMERGÊNCIAS HIPERGLICÊMICAS: CAD (CETOACIDOSE DIABÉTICA = PRINCIPALMENTE DM1): DESENCADEANTES: Infecção (50%!), Novas DM1, Omissão Insulina, IAM, Trauma FISIOPATOLOGIA: ↑Glucagon + ↓Insulina → Ativa Lipase Hormônio-Sensível → ↑AGs Livres → Fígado! → β-Oxidação → ↑↑ Acetil-CoA → KETOGÊNESE (HMG-CoA Sintase 2!) → CORPOS CETÔNICOS! Acetoacetato + β-Hidroxibutirato (Não Detectado Nitroprussiato! = Tira Céreas Positivo = FALSO NEGATIVO!) → Acidose Metabólica ANION GAP ALTO! (AG = Na - (Cl + HCO3) Normal 8-12) CLÍNICA: Glicemia > 250-300 mg/dL (Pode Ser MENOR Em CAD Euglicêmica = SGLT2i!) pH < 7.30 + HCO3 < 15 mEq/L + Corpos Cetônicos ↑ RESPIRAÇÃO KUSSMAUL (Hiperventilação Para Compensar Acidose = "Respiração Profunda e Rápida") Hálito Cetônico (Acetona = Frutado!) Náusea/Vômito/Dor Abdominal (Mimetiza Abdômen Agudo!) TRATAMENTO (4 PILARES): 1. FLUIDOS: SF 0.9% 1L/h × 2h, Depois 250-500mL/h 2. INSULINA: Somente Após K+ ≥ 3.5 mEq/L! (0.1 U/kg/h Regular IV = Contínua) Não Bólus Inicial (↑Risco Hipocalemia Fatal!) 3. POTÁSSIO: SE K+ < 3.5 → CORRIGIR ANTES INSULINA! (Insulina Move K+ Para Célula = Hipocalemia Com CAD Já Tem!) SE K+ 3.5-5.5 → 20-40 mEq/h Via Fluidos 4. HCO3: SOMENTE SE pH < 6.9 (Controvérso!) + Monitor NaHCO3 Basal
SHH (ESTADO HIPEROSMOLAR HIPERGLICÊMICO = PRINCIPALMENTE DM2): Glicemia > 600mg/dL (Frequentemente > 1000!!) + Osmolaridade > 320 mOsm/L SEM CETOSE (Insulina Residual Inibe Cetogênese, Mas Não Controla Glicemia!) DESIDRATAÇÃO MACIÇA (Deficit 8-10L!), Confusão/Coma TROMBOSE (Hiperviscosidade → TEP/AVC/TVP = Anticoagular!) MORTALIDADE: 15-20% (>> CAD = 1-5%!) TRATAMENTO: Similar CAD Mas: ↑↑ Fluidos (Lento!), Insulina Cautelosa, HCO3 NÃO Indicado ```
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## Referências
1. DeFronzo RA. "Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus." *Diabetes.* 2009;58(4):773–795. 2. Atkinson MA, et al. "Type 1 diabetes." *Lancet.* 2014;383(9911):69–82. 3. Kitabchi AE, et al. "Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes." *Diabetes Care.* 2009;32(7):1335–1343. 4. Saltiel AR, Kahn CR. "Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism." *Nature.* 2001;414(6865):799–806. 5. American Diabetes Association Professional Practice Committee. "Standards of Medical Care in Diabetes—2023." *Diabetes Care.* 2023;46(Suppl 1):S1–S291.